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BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
172
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
173
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
174
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
175
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
176
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
177
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Autores,
País
Tipo de
Estudio
Período
Lugar
Pacientes
Resultados
Nikkhoo (5)
Irán
Estudio de
cohorte
prospectivo
longitudinal
septiembre-
diciembre
2021
Hospital de
Tohid
208 ( 15
años)
Los valores
elevados de IL-6 se
asocian
significativamente
con la gravedad de
COVID-19 y
estancia
hospitalaria.
Talwar (6)
India
Estudio
transversal
enero-
mayo 2021
Hospital
Rural Achrya
Vinoba
Bhave,
Sawangi,
Waldrha
200 (43-62
años)
Valores elevados de
IL-6 de 965,47
pg/mL se
relacionaron con la
gravedad reportada
por las pruebas de
imagen.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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pubmed/37007776.
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
178
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Guirao (7)
España
Estudio
retrospectivo
abril-abril
2020
Hospital
General
Universitario
Ciudad Real
50 (>18
años)
Los niveles séricos
de IL-6 con un valor
de corte de 35
pg/mL podrían
diferenciar entre
pacientes leves y
graves.
Broman (8)
Finlandia
Estudio
transversal
enero-
mayo 2020
Hospital
Universitario
de Turku
29 (> 15
años)
Los valores de IL-6
se elevaron a una
concentración
mayor 240 pg/mL
en pacientes más
graves que se
encontraban
hospitalizados.
Luporini (9)
Brasil
Estudio
transversal
julio-
octubre
2020
Hospital
Universitario
de la
Universidad
Federal de
São Carlos
142 (22-99
años)
Valores por encima
de 51,6 pg/mL
mostraron una
correlación
significativa en los
pacientes mayores
de 65 años con la
gravedad y
presencia de
comorbilidades.
Herold (10)
Alemania
Estudio de
cohorte
retrospectivo
febrero -
abril 2020
Hospital
Universitario
Ludwing
Maxiimilian-
Munich
89 (19-81
años)
Valores por encima
de 210 pg/mL
mostraron un riesgo
de insuficiencia
respiratoria en el
100 % de los
pacientes.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
179
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Zhu (11)
China
Estudio
transversal
enero-
febrero
2020
Hospital
Hwa Mei
127 (22-65
años)
Valores elevados de
citocina IL-6 encima
de 54,37 pg/mL,
PCR e hipertensión
arterial eran factores
de riesgo para
evaluar la gravedad
del COVID-19.
Liu (12)
China
Estudio de
cohorte
retrospectivo
enero-
marzo del
2020
Hospital
General del
Comando
del Teatro
Central del
Ejército
Popular de
Liberación
140 (23-96
años)
Valores encima de
32,1 pg/mL
presentan una
correlación
significativa con la
gravedad de la
enfermedad.
Autores, País
Tipo de
Estudio
Período
Lugar
Pacientes
Resultados
Li
(13)
China
Estudio
retrospectivo
Marzo-
abril
2020
Hospitales del
Sistema de
Slud
Montefiore
3.545
(>18 años)
La tasa de
mortalidad
aumentó con
cada incremento
de 10 mg/L en el
valor de la PCR.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
180
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Paranga (14)
Rumania
Estudio
retrospectivo
Octubre
2021-
mayo
2022
Hospital
Clínico de
Enfermedades
Infecciosas St-
Parascheva
153 (>18
años)
Los valores de
PCR permiten
discriminar entre
las formas graves
(>62,25 mg/L) y
no graves (<12,5
mg/L) de la
enfermedad.
Zhang (15)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
febrero
2020
Universidad de
Ciencia y
Tecnología de
Huazhong,
Hospital
Liyuan del
Colegio
Médico Tongji
19 (38-91
años)
Conforme
aumentan los
valores de PCR,
se presentan
mayor gravedad,
pacientes con un
valor mayor
1.665,15 mg/L
fallecieron.
L. Wang (16)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
febrero
2020
Hospital
Popular de la
prefectura
autónoma de
Qiandongman
Miao y Dong
27 (20-65
años)
Los valores de
PCR se
correlacionaron
con la gravedad
del paciente
valores
superiores a
54,15 mg/L
mostraron
lesiones
pulmonares y
compromiso
multiorgánico.
El-Khattab (17)
India
Estudio
retrospectivo
Mayo-
octubre
2020
Hospital
Especializado
Universitario
Ain Shams
100 (18-
81 años)
El grupo de
paciente
fallecidos
presentó un valor
de PCR >129
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
181
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
G. Wang (18)
China
Estudio de
serie de casos
Enero-
febrero
del 2020
Centro de
Tratamiento de
Salud Pública
de Changsha
209 (> 18
años)
Pacientes con
niveles mayores
a 26,9 mg/L
mostraron un
mayor riesgo de
convertirse en
casos graves en
comparación con
los pacientes que
presentaban
niveles bajos.
Luo (19)
China
Estudio
transversal
Enero-
febrero
2020
Hospital de
Renmin de la
Universidad de
Wuhan
298 (40-
69 años)
Las
concentraciones
de PCR
constituyen un
buen
discriminador de
la gravedad de la
enfermedad, los
pacientes
presentaron
valores de 25,5
mg/L, mientras
los que
fallecieron
mostraron
valores mayores
a 100 mg/L.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
182
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Autores,
País
Tipo de
Estudio
Período
Lugar
Pacientes
Resultados
Zhou (20)
China
Estudio
retrospectivo
Febrero-
marzo
2020
Hospital
afiliado de la
Universidad
de Soochlow,
Changzhou,
Jiangsu
50 (20-65
años)
Valores
combinados de
ferritina mayor
162 µg/L junto
con hepcidina
mayor 32,7
µg/L predicen
de mejor manera
la gravedad de la
COVID-19.
Kurian (21)
India
Estudio
retrospectivo
Julio-
diciembre
2020
Kasturba
Medical
College
870 (>18
años)
Se evidencia
una elevación
ligera de los
niveles de
ferritina (>287
ng/mL) en los
pacientes que
tuvieron una
estancia en la
UCI en
comparación
con los que no
estuvieron en la
UCI.
Hulkoti (22)
India
Estudio
transversal
Mayo
2020-mayo
2021
Hospital Rural
Acharya
Vinoblha
Bhave
200 (>18
años)
La ferritina
sérica puede
determinar la
gravedad de la
infección por
COVID-19.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
183
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Deng
(23)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
marzo
2020
Hospital
Tongji
100 (18-
65 años)
La ferritina se
incrementó tres
veces su valor
en los fallecidos
1.722,25 µg/L
mientras que en
los
sobrevivientes
valores elevados
se asociaron con
complicaciones
y gravedad
501,90 µg/L.
Lino
(24)
Brasil
Estudio
retrospectivo
Mayo-julio
2020
Hospital
Universitario
Antônio
Pedro
97 (20-76
años)
Los pacientes
fallecidos
tuvieron valores
de ferritina
superiores a
4.207,7 µg/L,
mientras que los
pacientes
sobrevivientes
presentaron
valores de
2.703,4 µg/L,
este
biomarcador
presentó una
sensibilidad del
65 % y 74 % en
el punto de corte
1.873 µg/L
como predictor
de mortalidad.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
184
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Alroomi
(25)
Kuwait
Estudio
transversal
Febrero-
septiembre
2020
Hospital Jber
l-hmed y
AI Adan
595 (>18
años)
La
concentración
de ferritina
>1.000 ng/mL
es un predictor
independiente
de la mortalidad
en pacientes con
COVID-19.
Ahmed
(26)
Pakistán
Estudio
transversal
Marzo-
agosto
2020
Hospital
Universitario
Aga Khan
336
pacientes
(>18
años)
La ferritina
sérica (>1.096,4
ng/mL) es un
predictor
prometedor de
mortalidad en
casos de
COVID-19.
Galicia
(27)
México
Estudio
retrospectivo,
transversal
Marzo-
mayo 2020
Hospital San
Ángel Inn
Universidad
48 (20-65
años)
Los pacientes
fallecidos
presentaron un
valor superior a
2.507 µg/L
mientras que los
sobrevinientes
presentaron
valores de 1.100
µg/L.
AbdelFattah
(28)
Egipto
Estudio
Retrospectivo
Abril-julio
2020
Hospital
Universitario
Especializado
Ain Shams
150 (>18
años)
Valores de
ferritina sérica
>300 ng/mL
predicen la
mortalidad en
pacientes en la
UCI y la
necesidad de
ventilación
mecánica.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
185
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Carubbi (29)
Italia
Estudio
retrospectivo
Enero-
marzo
2020
Hospital S.
Salvatore,
L’Aquila, SS
Filippo y
Nicola
61
pacientes
(32-93
años)
Los niveles de
ferritina por
encima del
percentil veinte
y cinco se
asocian con
afectación
pulmonar grave,
detectada por
tomografía
computarizada.
Autores,
País
Tipo de
Estudio
Período
Lugar
Pacientes
Resultados
Ramos (30)
Chile
Estudio
retrospectivo
Abril-
junio
2021
Instituto
Nacional del
Tórax
163 (20-
65 años)
Pacientes con
TEP presentaron
los valores más
altos de Dímero-
D 2.174 µg/L,
llegando hasta
los 8.032 µg/L en
pacientes
mayores a 50
años.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
186
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Nemec (31)
Estados
Unidos
Estudio
retrospectivo
Marzo-
mayo
2020
El Centro
Médico,
Navicent
Health
97 (>18
años)
Valores por
encima de 2,74
µg/mL se
asociaron con un
empeoramiento
de los resultados
clínicos,
específicamente
aumento de las
tasas de
intubación y
mortalidad.
Yu (32)
China
Estudio de
cohorte
Enero-
marzo
2020
Hospital
Tongji
1561 (>18
años)
Los pacientes
con COVID-19
grave
presentaron un
nivel más alto de
dímero D que
aquellos con
enfermedad no
grave, el dímero
D superior a 0,5
µg/mL se asocia
con una
infección más
grave.
Yao (33)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
marzo
2020
Hospital
Renmin de la
Universidad
de Wuham
248 (27-
88 años)
Los pacientes
fallecidos
presentaron
valores de
dímero-D
superior a 2,14
mg/L, mientras
que valores de
2,0 mg/L están
asociados a una
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
187
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Yu (34)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
marzo
2020
Hospital
Tongji
1.561 (20-
65 años)
Los pacientes
con valores
superiores a 1,8
µg/mL
mostraron
complicaciones y
gravedad,
mientras que en
los pacientes con
sintomatología
leve la
concentración
fue inferior a 0,5
µg/mL.
AbdelFattah
(28)
Egipto
Estudio
Retrospectivo
Abril-julio
2020
Hospital
Universitario
Especializado
Ain Shams
150 (>18
años)
Valores de
dímero D >700
ng/mL predicen
la mortalidad en
pacientes en la
UCI y la
necesidad de
ventilación
mecánica.
Poudel (35)
Nepal
Estudio
retrospectivo
Marzo-
diciembre
2020
Hospitales de
Katmandú
182 (>60
años)
El valor del
dímero D
permite predecir
la mortalidad en
pacientes con
COVID-19 con
un valor de corte
de 1,5 µg/mL.
mayor
probabilidad
de mortalidad.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
188
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
Autores, País
Tipo de
Estudio
Período
Lugar
Pacientes
Resultados
Chem (36)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
febrero
2020
Hospital Afiliado
de la Universidad
de Ciencia y
Tecnología de
China
71 (18-76
años)
Los pacientes con
síndrome de dificultad
respiratoria presentaron
valores de SAA mayor a
129,94 ng/mL.
Cheng (37)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
febrero
del 2020
Hospital Renmin
de la Universidad
de Wuham
89 (21-96
años)
Pacientes fallecidos
presentaron valores
mayores a 300 mg/L;
mientras que pacientes
sobrevivientes su valor
fue menor a 10 mg/L.
Pieri (38)
Italia
Estudio
retrospectivo
Marzo-
abril
2020
Hospital
Universitario Tor
Vergata
20 (>18
años)
Las personas no
sobrevivientes
mostraron valores
superiores >74 mg/dL;
frente a los 48,75 mg/dl
de los sobrevivientes. Un
valor de corte de 63
mg/dL es capaz de
discriminar ambos
grupos.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
189
REE 18(3) Riobamba sep. - dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
H. Li (39)
China
Estudio
retrospectivo
enero-
febrero
2020
Hospital Tianyou
de la Universidad
de Ciencia y
Tecnología
132 (33-
89 años)
En casos críticos los
niveles de SAA
alcanzaron valores
encima de 181,0 mg/L
por lo que es útil para
evaluar la gravedad y
pronóstico de COVID-
19.
Abbas (40)
Arabia Saudita
Estudio
retrospectivo
Julio-
agosto
2021
Hospital General
rey Fahd
102 (33 y
92 años)
El SAA puede utilizarse
como un indicador
sensible para determinar
la gravedad y el
pronóstico de la
enfermedad, con un
valor de corte de 150
mg/L.
Cheng (41)
China
Estudio
retrospectivo
Enero-
febrero
2020
Hospital Renmin
de la Universidad
de Wuhan
89 (21 y
96 años)
El tratamiento eficaz
frente al COVID-19
disminuye al 30 %
después de 24 h. La
diferencia entre el SAA
y la PCR es que éste
aumenta
significativamente.
Fu (42)
China
Estudio
retrospectivo
enero-
marzo
2020
Hospitales No. 1
de Wuham
35 (32-65
años)
Niveles mayores a 157,9
mg/L predicen una
mayor severidad con una
sensibilidad del 84,6 % y
especificidad de 77,4 %.
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
190
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
191
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
192
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
193
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
194
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
195
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
196
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
197
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática
Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review
https://doi.org/10.37135/ee.04.21.13
Autores:
Marco Orlando Fuel Herrera - https://orcid.org/0000-0002-4170-2899
Gabriela Emmily Lozano Ojeda- https://orcid.org/0009-0008-1907-804X
Inés Catalina Echeverría Llumipanta- https://orcid.org/0000-0002-2526-290X
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Facultad de Ciencias Químicas. Pichincha-Quito.
Autor de correspondencia: Inés Catalina Echeverría Llumipanta. Universidad Central del Ecuador.
Dirección postal: Av. Universitaria, Quito 170129. Email: icecheverria@uce.edu.ec. Teléfono:
0994018378
Recibido: 20 de mayo de 2024 Aceptado: 30 de julio de 2024
RESUMEN
El virus del SARS-CoV-2 ha afectado a más de 190 países, causando cerca de 7 millones de muertes.
El cuadro clínico presenta desde sintomatología respiratoria leve hasta hospitalización y puede llegar
a ser mortal. El objetivo de esta revisión fue sintetizar toda la evidencia científica existente en las
bases de datos (PubMed, Web of Science y Scopus) sobre los biomarcadores para el pronóstico
de pacientes infectados por SARS-CoV-2, según la estrategia de búsqueda PICO y el modelo
PRISMA-ScR para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se encontraron 1.343 artículos de los
cuales 39 cumplían con los criterios de selección. Se encontraron biomarcadores como: proteína
C reactiva, interleucina -6, dímero D, proteína amiloide sérica y ferritina que pueden servir como
pronóstico de gravedad de la enfermedad y al ser empleados en los servicios de salud, permitirán
realizar una estratificación del riesgo más precisa y proporcionar un mejor seguimiento clínico a
los pacientes.
Palabras clave: COVID-19; biomarcadores; inflamación; pronóstico; factores de riesgo;
ABSTRACT
The SARS-CoV-2 virus has affected more than 190 countries, causing nearly 7 million deaths. The
clinical picture ranges from mild respiratory symptoms to hospitalization and can be fatal. This
systematic review aimed to synthesize all the existing scientific evidence in the databases (PubMed,
Web of Science, and Scopus) on biomarkers for the prognosis of patients infected by SARS-CoV-2,
according to the PICO search strategy and the PRISMA-ScR model for systematic reviews and
meta-analyses. A total of 1,343 articles were found, of which 39 met the selection criteria. Biomarkers
such as C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, serum amyloid protein, and ferritin were
found, which can serve as prognostics of disease severity and, when used in health services, will
allow more accurate risk stratification and provide better clinical follow-up of patients.
Keywords: COVID-19; biomarkers; inflammation; prognosis; risk factors;
INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia
coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome
respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una
pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa
afectando a la población mundial.(1)
La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con
su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales
alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta
y testículos.(2)
El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y
signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por
medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a
partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado
bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra
metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de
fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10
minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo
IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días
post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos.(3)
La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o
asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin
embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión
arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %),
neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda
(17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de
Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5
-10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los
síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de
estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación
y del 5-7 % mueren.(3)
El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue
constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas
que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas
de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías;
a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el
pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con
personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad
en las personas afectadas por el COVID-19.(4)
En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad
de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados
para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los
servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con
COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados
y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta
situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de
salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las
tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda
la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D,
proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin
de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó
contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la
UCI como lo consiguiente muerte del paciente.
MÉTODO
Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis
del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.
• Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.
• Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos
y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente
con COVID-19.
• Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en
pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.
Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de
gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios
básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Fuentes de información
La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science)
desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma
seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado
de las publicaciones.
Búsqueda
La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u
operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés:
“COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.
Selección de estudios
Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron
los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y
exclusión.
Extracción de los datos
Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma
independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y
hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso,
cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo
electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera
parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la
segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y
conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de
biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema
general de la búsqueda bibliográfica.
Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión
sistemática.
RESULTADOS
Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de
datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %)
de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión
e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas
de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.
El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los
resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales
y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo(5) que
fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante
cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.
La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del
Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron
dentro de la población, ambos sexos.
De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %)
en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %),
seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).
Biomarcadores para SARS-CoV-2
Interleucina-6 (IL-6)
Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario,
tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de
anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del
cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su
medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de
la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19
se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19
Proteína C Reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño
tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas
bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en
sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a
las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan
estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR
y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su
concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).
Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19
cc
BY NC ND
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Volumen 18
Número 3
198
REE 18(3) Riobamba sep. -dic. 2024
Ferritina
Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inhe-
rente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina
corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades
neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios
señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones
por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).
Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19
Dímero-D
Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de
sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y
la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador
predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa
profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las
cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo
cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).
Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19
Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)
Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado,
después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en
infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su
punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados
con COVID-19 (Tabla 5).
Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores
que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del
COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de
complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.
En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población
China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus.(43) Sin embargo, se puede
ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad
del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de
técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud.(44)
En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que
algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar
influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una
interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.
Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios(5-12), presentaron
cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en
ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de
severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido
que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde
el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos
de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel
en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes
graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de
citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del
paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el
síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico.(45)
La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por
lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de
la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado
corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión,
cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión
Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico.
La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad,
encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia
ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la
COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización
de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo
en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación
mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de
citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes.(46)
En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un
rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de
los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de
ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al
metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento,
por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la
COVID-19.(24) La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como
pronóstico para intubación durante el internamiento.
El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se
observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo
de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron
con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de
fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad
y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria.(47)
La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de
la enfermedad por COVID-19, en los estudios(36-42) su concentración sérica se determinó mediante
inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban
comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias,
donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar
pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido
a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis,
se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio
producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos.(48)
Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores
y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles
limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar
los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio
influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las
muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que
expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación
corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador
por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen
los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de
los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico,
pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión
sistemática.
CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la
gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en
varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de
la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína
amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe
ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la
estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos
de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los
estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los
criterios de inclusión y exclusión.
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