REE Volumen 16(3) Riobamba sep. - dic. 2022
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78
cc
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Sobrevida en población pediátrica con leucemia linfoblástica aguda tratada con protocolo
ALLIC-BFM de quimioterapia. Revisión sistemática
Survival of pediatric population with acute lymphoblastic leukemia treated with
ALLIC-BFM chemotherapy protocol. Systematic review
https://doi.org/10.37135/ee.04.16.09
Autores:
Stella Damaris Verdezoto Unda - https://orcid.org/0000-0002-8302-5865
Bertha Magdalena Estrella Cahueñas - https://orcid.org/0000-0002-1444-9824
Renato Samuel Robles Aguirre - https://orcid.org/0000-0001-8854-0316
Afiliación:
Universidad Central del Ecuador, Quito-Ecuador.
Pontificia Universidad Católica del Ecuador, Quito-Ecuador.
Autora de correspondencia: Stella Damaris Verdezoto Unda. Teléfono: 00593 992769536.
Email: sdverdezoto@uce.edu.ec. Dirección postal: Pasaje Herdoiza León, Quito, Ecuador, C.P.:
170801.
Recibido: 8 de agosto de 2022 Aprobado: 29 de noviembre de 2022
RESUMEN
La leucemia linfoblástica aguda constituye la neoplasia infantil más frecuente. Los tratamientos
actuales posibilitan más del 80% de supervivencia libre de enfermedad por cinco años. En el
2000, se probó un protocolo de quimioterapia llamado leucemia linfoblástica intercontinental
Berlín-Frankfurt-Münster (ALLIC BFM). El proceso investigativo se realizó mediante la meto-
dología PRISMA, con el propósito de sistematizar la información acerca de la supervivencia de
los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con el uso del protocolo de
quimioterapia ALLIC BFM en sus versiones de 2002 o 2009. La supervivencia global en pacien-
tes donde se utilizó el protocolo de 2002 fue del 52% al 91,7% y la libre de enfermedad fue del
45% a 83,3%; mientras que, con el uso del protocolo 2009 se reportó una supervivencia global
del 71,1% al 90% y la libre de enfermedad fue del 69,4% al 90,3%. Los principales factores que
afectaron la supervivencia fueron las complicaciones relacionadas con el tratamiento, los
pacientes de alto riesgo y la medicación insuficiente.
Palabras clave: leucemia linfoide, análisis de supervivencia, quimioterapia, niño.
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ABSTRACT
Acute lymphoblastic leukemia is the most common childhood neoplasia. Current treatments
allow more than 80% disease-free survival for five years. In 2000, a chemotherapy protocol
called Berlin-Frankfurt-Münster intercontinental lymphoblastic leukemia (ALLIC BFM) was
tested. The investigative process was carried out using the PRISMA methodology. This study
aimed to systematize the information about the survival of pediatric patients with acute lympho-
blastic leukemia treated with the ALLIC BFM chemotherapy protocol in its 2002 or 2009
versions. 52% to 91.7% of patients showed an overall survival in patients where the 2002 proto-
col was used, and disease-free was from 45% to 83.3%; while, with the use of the 2009 protocol,
an overall survival of 71.1% to 90% was reported, and disease-free survival was 69.4% to
90.3%. The main factors affecting survival were treatment-related complications, high-risk
patients, and insufficient medication.
Keywords: Leukemia, Lymphoid; Survival Analysis; Drug Therapy; child.
INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una patología que se origina por la reproducción exce-
siva de dos tipos de linfocitos (las células B y las T) en sus formas inmaduras. Esta puede evolu-
cionar rápidamente y resulta mortal en poco tiempo si no es tratada.(1,2)
Esa neoplasia es más frecuente en población infantil, representando alrededor de la tercera parte
de los casos de cáncer y aproximadamente el 80% de las leucemias en pediatría.(3) Mundialmen-
te, se reporta una incidencia de 30 casos por millón de habitantes al año, con un pico en las
personas con edades entre los dos y cinco años, siendo más frecuente en niños que en niñas.(2,4)
Según un estudio epidemiológico de patrones de leucemia realizado en 184 países, la LLA se
presenta en un rango del 61% al 84% en varones menores de 15 años; mientras que, en las muje-
res de esa misma edad es del 57% al 82%.(5) La región con menor porcentaje de reportes fue
África del norte, este y oeste.(6)
Los países donde se presenta mayor incidencia en varones son: Noruega, Finlandia, Bulgaria,
Singapur, Rusia, Costa Rica, Bélgica, Ecuador, Australia e Irlanda; mientras que, en las mujeres
resultan: Jamaica, Uruguay, Ecuador, Noruega, Bulgaria, Costa Rica, Francia, Italia, República
Checa y Países bajos.(5)
Los sistemas de salud pública en el mundo mantienen un nivel indeseado de diagnóstico tempra-
no de esa patología, debido a los factores dependientes del niño y la infravaloración de signos y
síntomas, lo que puede afectar en la probabilidad de supervivencia.(7)
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La supervivencia global se considera como el periodo de tiempo que permanecen con vida el
paciente desde el diagnóstico o inicio del tratamiento; mientras que, la supervivencia libre de
enfermedad es tiempo desde que dejan de detectarse los signos de la enfermedad después de
haber recibido el tratamiento.(8)
En el pasado, la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda era escasa; sin
embargo, a partir de 1962 se introdujeron esquemas de tratamiento que combinaba varios medi-
camentos con la radioterapia. Al respecto, el grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) crea esque-
mas más agresivos en los años 80, convirtiéndose en la base terapéutica actual en algunos
países.(9)
En el 2000, se inició un estudio que ponía a prueba un protocolo de quimioterapia llamado
leucemia linfoblástica intercontinental Berlín-Frankfurt-Münster (por sus siglas en inglés ALL
IC BFM), en el que se estratificaron los pacientes y asignó riesgo según la respuesta al trata-
miento,(9) de la que surgieron las versiones de 2002 y 2009.(10)
La estratificación de los pacientes con el tratamiento adecuado según el grupo, la mejoría de la
terapia de soporte y la realización de trasplante de progenitores hematopoyéticos posibilitaron el
incremento de la supervivencia global a una cifra cercana al 90% a los 3 años de tratamiento,(11)
variando este resultado de una región a otra. Así, en un estudio realizado en México se reportó
un 46,1% de supervivencia global, la que era menor a la informada en Estados Unidos (90%)
debido al elevado índice de leucemias de alto riesgo reportadas clínicamente.(4) Esto indica que
el éxito de la implementación del tratamiento con BFM depende principalmente del factor
pronóstico; además de diversos factores psicosociales, económicos y biológicos que deben ser
identificados.(4,12)
En consideración, se realizó una revisión con el propósito de sistematizar la información acerca
de la supervivencia de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con el
uso del protocolo de quimioterapia ALLIC BFM.
METODOLOGÍA
El proceso investigativo se realizó mediante la metodología para Revisiones Sistemáticas y
Meta-Análisis (PRISMA) de 2020,(13) en el que se procesó información acerca de la superviven-
cia de niños con leucemia linfoblástica aguda que recibieron quimioterapia, siguiendo el proto-
colo ALLIC-BFM en sus versiones de 2002 o 2009.
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Criterios de selección de fuentes
De inclusión:
• Estudios publicados en los idiomas inglés y español.
• Investigaciones observacionales y ensayos clínicos.
• Población de pacientes con edades de 0 a 18 años.
• Artículos con porcentaje mínimo de regular en la calificación de sesgos.
De exclusión:
• Estudios con una antigüedad mayor a 10 años de publicación.
Estrategia de búsqueda
La búsqueda de las fuentes bibliográficas se realizó en la base PubMed y utilizando el metabus-
cador Google Académico. Los términos MESH en español empleados fueron: leucemia linfoide
aguda, sobrevida, quimioterapia, niño; siendo en inglés: acute lymphoid leukemia, survival,
chemotherapy, child; con los que se formaron frases empleando el operador booleano AND.
Como estrategia alternativa, se consultaron las citas de interés referenciadas en los manuscritos
seleccionados, posibilitando incrementar el número de fuentes de información a incluir.
Proceso de selección fuentes y extracción de datos
Los archivos duplicados que aparecieron en el resultado de la búsqueda fueron eliminados.
Luego, se verificó el cumplimiento de los criterios establecidos para su consideración de inclu-
sión en la sistematización.
Los artículos fueron leídos detenidamente y los datos relevantes para el estudio fueron registra-
dos en una hoja Microsoft Excel previamente acondicionada para su organización, en la que se
incluyó el año de publicación, autor, país en el que se realizó la investigación, periodo de realiza-
ción de estudio, número de participantes en la población, porcentaje de pacientes según sexo,
supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad, protocolo de quimioterapia ALLIC
BFM utilizado y factores que influyeron en la supervivencia.
Valoración de calidad de las fuentes
Los artículos seleccionados fueron sometidos a la escala Study Quality Assessment Tools NHL-
BI-NIH(14) según el tipo de estudio. Esta valora 14 factores enfocados hacia la validez interna
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de los estudios, calificando la calidad según respuestas positivas: buena (11 a 14), regular (5 a
10) y mala (0 a 4).
Presentación de los resultados
La información obtenida fue organizada según la región geográfica donde se realizó el estudio,
reportando el porcentaje de supervivencia global y el de supervivencia libre de enfermedad,
además de la frecuencia de los principales factores asociados con la supervivencia y el estado
de la asociación con respecto a las variables: género, número de pacientes, edad y superviven-
cia, atendiendo a protocolos de quimioterapia aplicado mediante la prueba de chi-cuadrado de
Pearson.
RESULTADOS
Se identificaron 1032 artículos mediante la estrategia de búsqueda principal y 11 a través de la
alternativa. Luego de eliminar los títulos duplicados, la selección implicó la aplicación de los
criterios de inclusión y exclusión. Al finalizar el proceso, quedaron 18 artículos (figura 1).
Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA 2020
Registos identificados
desde*:
Bases de Datos
(n = 1032)
Registros/Archivos
(n = 0)
Registros eliminados antes
del cribado:
Duplicados (n = 8)
Registros señalados
como inelegibles por
herramientas de
automatización (n = 0)
Registros eliminados
por otras razones (n = 6)
Registros
cribados
(n = 1018)
Registros excluidos**
(n = 961)
Publicaciones
recuperadas
para evaluación
(n = 57)
Publicaciones
no recuperadas
(n = 0)
Publicaciones
evaluadas para
elegibilidad
(n = 57)
Publicaciones excluidas:
Protocolo BFM 95 o anterior
(n =16)
Otros protocolos diferentes
al BFM (n = 10)
No reporte de algún tipo de
supervivencia en porcentaje
(n = 12)
Idioma diferente al inglés o
español (n = 3)
Protocolo modificado (n = 2)
Registos identificados
a partir de:
Búsqueda por
citas (n = 11)
Publicaciones
evaluadas para
elegibilidad
(n = 11)
Publicaciones
excluidas:
Protocolos diferentes al
ALLIC BFM 2002 o
2009 (n = 4)
Idioma diferente al
inglés o español (n = 1)
Estudio de adherencia
(n = 1)
Reporta únicamente
sobre pacientes de alto
riesgo (n = 1)
Estudios incluidos
en la revisión
(n = 14)
Registros de nuevos
estudios incluidos
(n = 4)
Identificación de nuevos estudios vía bases de datos y
archivos Identificación de nuevos estudios por
otros métodos
Publicaciones
solicitadas para
recuperación
(n = 11)
Publicaciones no
recuperadas
(n = 0)
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La evaluación de la calidad de los artículos la escala Study Quality Assessment Tools NHL-
BI-NIH tuvo los siguientes resultados: en los 13 artículos de cohorte (cuatro calificados de regu-
lar y nueve de buena). Los dos que fueron experimentales puntuaron como regular, al igual que
los tres cuasiexperimentales.
Doce de los estudios seleccionados utilizaron el protocolo ALLIC BFM en su versión 2002:(15-26)
tres en pacientes de América,(15-17) siete en Europa,(18-24) uno en Asia(25) y uno multicéntrico con
datos de países de varios continentes.(26) Seis estudios utilizaron el protocolo ALLIC BFM en su
versión 2009:(27-32) dos en América,(27,28) dos en Europa(29,30) y dos en Asia.(31,32)
El rango de edad de los sujetos reportado en 17 estudios fue de seis meses a 18 años (en uno de
los estudios no reportó datos de esa variable, mencionando que solo se incluyeron niños).(25) En
cinco de los estudios se incluyeron pacientes menores de un año.(17,18,23,29,32)
El número de pacientes incluidos en los estudios osciló entre 24 y 2169, evidenciando una
prevalencia del sexo masculino (58,4%). Los resultados de la prueba de Chi-cuadrado no mos-
traron dependencia entre el protocolo de quimioterapia utilizado atendiendo a las características
demográficas (p>0,05) (tabla 1).
Tabla 1. Características generales de los estudios.
El promedio de la frecuencia de supervivencia global en los niños de la totalidad de los estudios
fue de 79,63%. La supervivencia global promedio en el protocolo 2002 fue 78,51% con un rango
del 52% al 91,7%; mientras que, en el protocolo de 2009 fue del 83,54% (rango de 71,1% al
90%).
Nueve de los estudios encontrados presentaron valores de supervivencia global superiores al
80%.(19,20,22-24,26,29,30,32) La supervivencia libre de enfermedad promedio fue del 75,62%. Para el
protocolo del 2002 fue de 72,69%, con un rango de 45% a 83,3%; siendo del 81,16% para el
protocolo de 2009 (rango de 69,4% a 90,3%).
Características
Protocolo ALLIC
BFM 2002
Protocolo ALLIC
BFM 2009
p
Número de estudios (n)
12
6
Número de pacientes (n ±DE)
669,41±1473,77
277,33±539,28
0,542
Sexo masculino (%)
59,53±4,22
56,63±8,03
0,338
Rango de edad en años
<1 a 18
0,5 a 18
% de supervivencia global (n ±DE)
78,51±12,91
83,54± 8,05
0,374
Años de supervivencia global (n ±DE)
5,60±0,96
3,33±0,57
0,004
% de supervivencia libre de enfermedad (n ±DE)
72,69±10,16
81,16±8,2
0,086
Años de supervivencia libre de enfermedad (n ±DE)
5,45±0,76
3,33±0,57
0,001
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Aunque, los porcentajes de supervivencia global y libre de enfermedad entre los dos protocolos
fueron similares estadísticamente, el número de años de supervivencia fue significativamente
mayor en los niños que se utilizó el protocolo de 2002. El resultado de esta diferencia se ve afec-
tado por la falta de reporte de este dato en la mitad de los estudios en los que se utilizó el proto-
colo de 2009 (tablas 1 y 2).
Tabla 2. Descripción de los estudios incluidos en la revisión
Autores
País, años de
estudio, No.
de pacientes
Protocolo,
edad de
pacientes y %
de
supervivencia
Causas que mejoraron o
afectaron la
supervivencia
Conclusiones
Bonilha et al.
(
2021)
(15)
Brasil
2
011-2017
1
00 pacientes
ALL IC BFM
2
002
1
-17 años
G
lobal: 52%
L
ibre de
e
nfermedad:
4
5%
● Paciente de alto riesgo
●
Complicaciones en el
tratamiento.
●
Pobre respuesta al
tratamiento.
●
Dosis inadecuadas.
●
Medicación insuficiente.
●
Razón socioeconómica.
●
Capacitación del
personal.
● Alto número de
adolescentes y pacientes de
alto riesgo, además de
pacientes que no se
adhirieron al tratamiento
provocó valores de
supervivencia bajos.
González et
a
l. (2016)
(16)
Cuba
2
002-2011
1
25 pacientes
ALL IC BFM
2
002
1
-18 años
G
lobal: 74,3
L
ibre de
e
nfermedad:
6
8,9
● Pacientes alto riesgo.
●
Medicación insuficiente.
●
Capacitación personal.
●
Dificultad para realizar
estudios de diagnóstico.
●
Dificultad para realizar
tratamiento adecuado.
● Mejoría en el tratamiento.
● Valores de sobrevida
comparables con los
alcanzados en centros con
protocolos similares.
Fernández et
a
l. (2019)
(17)
Cuba
2
001-2005
6
5 pacientes
ALL IC BFM
2
002
<
1 a 18 años
G
lobal: 59,1
L
ibre de
e
nfermedad: no
reporta
● No reportan.
● La leucemia linfoblástica
aguda en menores de 19
años presenta valores altos
de sobrevida por la
aplicación de protocolos de
tratamiento modernos e
integracionistas.
Jovanovska et
a
l. (2020)
(18)
Macedonia
d
el Norte
2
010-2017
7
4 pacientes
ALLIC BFM
2
002
0
a 14 años
G
lobal: 79,4
L
ibre de
e
nfermedad: 74
● Pacientes alto riesgo.
●
Complicaciones
relacionadas con el
tratamiento.
●
Manejo de soporte
inadecuado.
●
Mala estratificación de
pacientes.
● Aplicación satisfactoria de
protocolos internacionales.
●
80% de los niños se pueden
curar con el protocolo
ALLIC BFM.
●
Necesidad de estratificación
y mejoría en la terapéutica
dirigida al grupo de riesgo
●
Se debe mejorar la
metodología de la
citogenética.
Kolenova et
a
l. (2015)
(19)
República de
E
slovaquia
2
002-2012
2
80 pacientes
ALL IC BFM
2
002
1
a 18 años
G
lobal: 86
L
ibre de
e
nfermedad: 79
● Razones
socioeconómicas.
●
Capacitación del
personal.
●
Mejoría por desarrollo de
una infraestructura de
diagnóstico central.
●
Mejoría en el tratamiento.
●
Familiarización con el
protocolo BFM.
● Mejoría estadísticamente
significativa de
supervivencia global y de
libre de enfermedad.
●
Se requiere mejoría en los
resultados en el grupo de
alto riesgo.
●
Necesidad de mejorar la
estratificación de riesgo.
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Kowalczyk et
a
l. (2019)(20)
Polonia
2
002-2011
1
872
p
acientes
ALL IC-BFM
2
002
1
a 17 años
G
lobal: 86
L
ibre de
e
nfermedad: 79
● Complicaciones en el
tratamiento.
●
Mejoría por adecuada
estratificación de los
pacientes.
● ALLIC BFM 2002
protocolo altamente
efectivo.
●
Resultados comparables a
los reportados por grupos
en varios países.
●
Estudio basado en criterios
de estratificación accesibles
y baratos.
Alecsa et al.
(
2020)(21)
Rumania
2
010-2016
1
25 pacientes
ALL IC BFM
2
002
1
a 17 años
G
lobal: 76,5
L
ibre de
e
nfermedad:
7
0,5
● Complicaciones en el
tratamiento.
●
Medicación insuficiente.
●
Ausencia o difícil acceso
a centros adecuados.
●
Falta de adherencia al
tratamiento.
● Dificultad en diagnóstico.
● Los resultados de
supervivencia fueron
inferiores a reportes
similares de países de altos
ingresos, pero por un
margen menor al esperado.
Styczyski et
a
l. (2014)(22)
Polonia
2
002-2010
1
08 pacientes
ALL IC BFM
2
002
1
,1 a 17,6 años
G
lobal: 86,2
L
ibre de
e
nfermedad:
7
6,6
● Mejora por diagnóstico
certero y temprano.
●
Mejoría en el tratamiento.
●
Mejores protocolos.
●
Paciente de alto riesgo.
● Diagnóstico de factores de
riesgo pronóstico,
incluyendo la enfermedad
avanzada, rearreglo BCR-
ABL y la respuesta inicial
al tratamiento los que se
utilizaron para la
estratificación en grupos de
tratamiento, intensificación
de la terapia y trasplante de
células hematopoyéticas.
Volejnikova
e
t al.
(
2016)(23)
República
C
heca
1
990-2007
2
4 pacientes
ALL IC-BFM
2
002
0
a 18 años
G
lobal: 91,7
L
ibre de
e
nfermedad:
8
3,3
● Mejora por progreso en el
diagnóstico.
●
Mejoría en el tratamiento.
●
Colaboración entre
centros.
● El futuro del tratamiento
recae en la
individualización del
cuidado para evitar recaídas
y enfermedades
relacionadas con este. Lo
que puede lograrse
perfeccionando diagnóstico,
pronóstico y terapia.
Jatczak-Gaca
e
t al.
(
2015)(24)
Polonia
2
002-2010
1
08 pacientes
ALL IC-BFM
2
002
<
18 años
G
lobal: 86,2
L
ibre de
e
nfermedad:
76,6
● Medicación insuficiente.
●
Mala estratificación de
los pacientes.
● Este centro al igual que
otros en Polonia puede
aplicar protocolos
internacionales para niños
con leucemia.
Gao et al.
(
2013)(25)
China
2
003-2008
9
2 pacientes
ALL IC BFM
2
002
n
o reporta
G
lobal: no
r
eporta
L
ibre de
e
nfermedad:
7
1,7
● Razones
socioeconómicas.
●
Creencias negativas de
pacientes y familiares.
●
Mejoría por mejor
preparación del personal.
●
Mejoría en el tratamiento.
●
Mejores protocolos.
●
Mejor adherencia al
tratamiento.
● Protocolo ALLIC BFM es
tolerable en su institución.
●
El protocolo resultó en
valores más altos de
remisión completa,
mortalidad más baja por
sepsis, disminución en días
de hospitalización y costos
de atención.
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86
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Stary et al.
(
2014)
(26)
16 países de
d
iferentes
c
ontinentes
2
002-2007
5
060
p
acientes
ALL IC BFM
2
002
1
a 18 años
G
lobal: 82
L
ibre de
e
nfermedad: 74
● Razones
socioeconómicas.
●
Ausencia o difícil acceso
a centros adecuados.
●
Falta de adherencia al
tratamiento.
● ALLIC BFM representa un
modelo de colaboración
internacional amplia.
●
Resultados favorables en un
ambiente heterogéneo de
una comunidad grande con
recursos limitados.
●
Uso de criterios de
estratificación accesibles y
baratos.
●
Valores de supervivencia
superiores a los logrados en
otro grupo de países.
Trujillo et al.
(
2016)
(27)
Colombia
2
012-2014
1
19 pacientes
ALL IC BFM
2
009
1
a 18 años
G
lobal: 79,9
L
ibre de
e
nfermedad:
73,3
● Mejor por hospitalización
durante el primer mes de
tratamiento.
●
Buena adherencia al
tratamiento.
●
Soporte psicosocial.
● Evaluación de
complicaciones del
tratamiento y muerte
permite adoptar medidas y
estrategias para reducirlas.
Ozaeta et al.
(
2021)
(28)
Colombia
4
años
5
1 pacientes
ALL IC BFM
2
009
<
18 años
G
lobal: 71,1
L
ibre de
e
nfermedad:
69,4
● Dosis inadecuadas.
●
Dificultades
administrativas.
●
Dificultad realizar
tratamiento.
●
Complicaciones
tratamiento.
● La supervivencia global se
comportó como la reportada
en su región.
●
Los resultados en los
pacientes de riesgo estándar
e intermedio superaron la
supervivencia global.
Burnusuzov
e
t al.
(
2018)
(29)
Bulgaria
2
011-2018
6
3 pacientes
ALL IC BFM
2
009
6
meses a 18
a
ños
G
lobal: 90
L
ibre de
e
nfermedad: 82
● No reporta.
● Resultados de
supervivencia global y libre
de enfermedad comparables
con los de grupos europeos.
●
La medición de la
enfermedad mínima
residual durante la terapia
de inducción ayuda a
mejorar la monitorización,
llevando a mejores
resultados terapéuticos.
Zawitkowska
e
t al.
(
2020)
(30)
Polonia
2
002-2018
1
376
p
acientes
ALL IC BFM
2
009
1
a 18 años
G
lobal: 87
L
ibre de
e
nfermedad: 84
● Mejoría por adecuada
estratificación de
pacientes.
●
Mejoría en el tratamiento
.
● El protocolo ALLIC BFM
2009 tuvo mejores
resultados que el del 2002.
●
Toma de médula ósea en el
día 15 de tratamiento es un
factor predictivo
importante.
●
La evaluación de la
enfermedad residual
mínima de los pacientes
permitió redirigirlos del
grupo de riesgo estándar al
intermedio resultando en
una mayor supervivencia
libre de enfermedad más
alta en el grupo estándar.
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Se reportaron 11 factores principales relacionados con una mejor probabilidad de sobrevida,
siendo los más representativos: la mejoría en el tratamiento,(16,19,22,23,25,30) los progresos que se han
realizado al momento del diagnóstico,(22,23) contar con mejores protocolos,(22,25) mejor estratifica-
ción de los pacientes(20,30) y la adherencia adecuada al tratamiento(25,27) (tabla 3).
Tabla 3. Factores beneficiosos que influyen en la supervivencia
El análisis de la información posibilitó identificar 15 factores que afectaban los indicadores de
supervivencia, entre los que resaltaron las complicaciones relacionadas con: tratamien-
to,(15,18,20,21,28) pacientes de alto riesgo,(15,16,18,22) medicación insuficiente,(15,16,21,24) bajo nivel socioe-
conómico(15,19,25,26) y falta de capacitación del personal(15,16,19) (tabla 4).
Tabla 4. Factores perjudiciales que influyen en la supervivencia.
Kumar et al.
(
2019)(31)
India
2
018-2019
2
5 pacientes
ALL IC BFM
2
009
2
a 18 años
G
lobal: no
r
eporta
L
ibre de
enfermedad: 88
● No reporta.
● Resultados alentadores.
●
92% remisión completa.
●
Toxicidad relacionada el
tratamiento manejable.
Aytekin et al.
(
2019)(32)
Turquía
2
006-2016
3
0 pacientes
ALL IC BFM
2
009
9
meses a 17
a
ños
G
lobal: 86,7
L
ibre de
e
nfermedad:
9
0,3
● No reporta.
● La edad tiene significación
pronóstica con respecto a la
supervivencia libre de
enfermedad en el protocolo
BFM 2000.
●
La supervivencia global y la
libre de enfermedad fue
similar en los 3 protocolos
evaluados.
Factores beneficiosos
General
(N=18)
No. (%)
Protocolo
ALLIC BFM
2002 (n=12)
No. (%)
Protocolo
ALLIC BFM
2009 (n=6)
No. (%)
Mejoría en el tratamiento
6 (33,33)
5 (41,66)
1 (16,66)
Progreso en el diagnóstico
2 (11,11)
2 (16,66)
--
Mejores protocolos
2 (11,11)
2 (16,66)
--
Mejor adherencia al tratamiento
2 (11,11)
1 (8,33)
1 (16,66)
Mejor estratificación de los pacientes
2 (11,11)
1 (8,33)
1 (16,66)
Colaboración entre centros
1 (5,55)
1 (8,33)
--
Soporte psicosocial
1 (5,55)
--
1 (16,66)
Hospitalización en 1
er
mes de tratamiento
1 (5,55)
--
1 (16,66)
Infraestructura de diagnóstico central
1 (5,55)
1 (8,33)
--
Familiarizado con el protocolo BFM
1 (5,55)
1 (8,33)
--
Mejor preparación del personal
1 (5,55)
1 (8,33)
--
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DISCUSIÓN
La frecuencia de supervivencia global y libre de enfermedad de LLA durante el uso de ambos
protocolos de tratamiento evaluados no tuvo diferencias significativas, siendo de alrededor del
70% y ligeramente superior el protocolo 2009.
Las principales causas que afectan la supervivencia están relacionadas con el tratamiento, la
presencia de factores de riesgo, la falta de medicación adecuada y la atención deficiente por
insuficiente infraestructura y personal calificado.
Con respecto a los años de supervivencia, se encontró una diferencia estadísticamente signifi-
cativa entre los estudios que utilizaron el protocolo BFM 2002 (5,60 años global, 5,45 libre de
enfermedad) y los que utilizaron el protocolo 2009 (3,33 años global y libre de enfermedad).
Aunque, la mitad de los reportes donde se utilizó el protocolo ALLIC BFM 2009 no mencionan
los años de supervivencia y, en los que se hizo, solo se calcula para un periodo de 3 años.
En países desarrollados se ha evidenciado que un 91,6% de los niños con LLA sobreviven más
de 5 años luego del diagnóstico;(33) sin embargo, en Latinoamérica esas cifras fueron inferiores
según los resultados de la sistematización,(15,17,28) lo que concuerda con información publicada
en un período anterior al incluido en el presente estudio, lo que se atribuye a las diferencias
económicas entre regiones.(34,35)
Factores perjudiciales
General
(N=18)
No.(%)
Protocolo
ALLIC
BFM 2002
(n=12)
No.(%)
Protocolo
ALLIC
BFM 2009
(n=6)
No.(%)
Complicaciones tratamiento
5 (27,77%)
4 (33,33%)
1 (16,66%)
Paciente alto riesgo
4 (22,22%)
4 (33,33%)
--
Medicación insuficiente
4 (22,22%)
4 (33,33%)
--
Socioeconómica
4 (22,22%)
4 (33,33%)
--
Capacitación del personal
3 (16,66%)
3 (25%)
--
Dificultad estudios de diagnóstico
2 (11,11%)
2 (16,66%)
--
Dosis inadecuadas
2 (11,11%)
1 (8,33%)
1 (16,66%)
Dificultad realizar tratamiento
2 (11,11%)
1 (8,33%)
1 (16,66%)
Mala estratificación de pacientes
2 (11,11%)
2 (16,66%)
--
Falta adherencia al tratamiento
2 (11,11%)
2 (16,66%)
--
Ausencia o difícil acceso a centros adecuados
2 (11,11%)
2 (16,66%)
--
Manejo inadecuado de soporte
1 (5,55%)
1 (8,33%)
--
Pobre respuesta tratamiento
1 (5,55%)
1 (8,33%)
--
Creencias negativas en pacientes y familia
1 (5,55%)
1 (8,33%)
--
Dificultades administrativas
1 (5,55%)
--
1 (16,66%)
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Dentro de las características clínicas o genéticas de los pacientes, se ha reportado que aquellos
que pertenecen al grupo de alto riesgo como traslocación 9;22, traslocación 4;11, conteo de
(36) presentan sobrevida menor en comparación con los
de bajo riesgo (60 y 90% respectivamente).(37) En esta revisión se determinó que la presencia de
pacientes de alto riesgo antes de iniciar el tratamiento fue la segunda causa de disminución de
supervivencia en estudios realizados en Brasil, Cuba, Macedonia del Norte y Polonia.(15,16,18,22)
Las complicaciones relacionadas con el tratamiento representan una causa frecuente de
disminución de la supervivencia; siendo la sepsis la que principalmente produce la muerte
durante la administración de quimioterapia. Así, los sistemas de salud con mejores cuidados
de soporte, infraestructuras, administración y aseguramiento del tratamiento mediante la
disponibilidad de los recursos financieros son los que reportan menor número de fallecimien-
tos.(38) Además de este factor, la información recolectada señaló a la toxicidad de los tipos de
fármacos utilizados.(15,18,20,21,28)
Este tipo de protocolo de tratamiento para la LLA demanda de una adecuada relación médico
paciente y adherencia al tratamiento. Se ha evidenciado que el cumplimiento terapéutico dismi-
nuye según aumenta la edad de los pacientes, además de relacionarse con los diferentes grupos
étnicos donde existe diversidad cultural y de creencias en la población.(39)
En este estudio se halló dificultades con la adherencia en Rumania y en una investigación mul-
ticéntrica,(21,26) obteniendo una supervivencia global de 76,5% y 82%, respectivamente. Sin
embargo, en países como Colombia con supervivencia global del 79,9%(27) y en China con
supervivencia libre de enfermedad de 71,7%(25) reportaron un aumento en estos valores con
respecto a estudios anteriores al mejorar la adherencia al tratamiento, lo cual se puede lograr
con una adecuada comunicación y educación a los pacientes sobre esta enfermedad.
Una determinante para la falta de curación de los pacientes fue el incumplimiento de las reco-
mendaciones de los protocolos, por ejemplo, en lo relacionado a dosis de los medicamentos.(40)
En concordancia con este hallazgo, se observó que la medicación insuficiente fue otra de las
variables reportadas con mayor frecuencia, sin límite geográfico y con diferentes porcentajes
de supervivencia como en Brasil, que cuenta con la supervivencia más baja (52%),(15) Cuba
74,3%(16) y Rumania 76,5%.(16,21) Un ejemplo del efecto de este factor es la alta supervivencia
(86,2%) reportada en Polonia(24) debido a la mejoría del acceso al tratamiento.
Con la aplicación del protocolo BFM se ha logrado obtener valores de supervivencia global y
libre de enfermedad más elevados en diferentes países, pero es necesario que exista una adhe-
rencia estricta al protocolo de quimioterapia ya que cualquier retraso en su administración
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puede alterar los valores de supervivencia.(41) Lamentablemente, países con alta incidencia de leuce-
mia que utilizan los protocolos ALLIC BFM no reportan supervivencia; como evidencia, en esta revi-
sión solo se encontró un estudio en Bulgaria que tiene alta incidencia de leucemia y reporta tratamien-
to y supervivencia. La ausencia de esta información limita conocer como es el comportamiento de
esta enfermedad, por lo que resulta importante que se realicen estudios acerca de la sobrevida en
pacientes con LLA en los países que presentan esta patología con mayor frecuencia.
La utilización de protocolos de tratamiento dirigidos a los diferentes grupos de riesgo de pacientes
con leucemia ha permitido mejorar los valores de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes,
sin dejar de lado al avance en el tratamiento de soporte y a las mejores condiciones de aislamiento en
centros especializados.(10) Un factor determinante de la supervivencia reportada en esta revisión fue la
distancia a la que se encuentran los pacientes con respecto a los centros de salud especializados. espe-
cializados. En un estudio realizado en Arabia Saudita y publicado por Alsultan et al., se demostró que
un 32% de sus pacientes con leucemia linfoblástica aguda se encontraban a una distancia mayor de
400 Km y un 15% a más de 1000 Km de distancia del centro donde recibían la terapia farmacológica,
ocasionando peores resultados por retraso en el manejo de la enfermedad o de las complicaciones
relacionadas al tratamiento;(42) de igual manera el estudio realizado por Rotz et al. indica que la distan-
cia con respecto al centro de salud es un determinante de la supervivencia.(43)
Además de la distancia como dificultad para acceder a centros especializados pueden existir otras
barreras como es el empleo de los padres, la estructura familiar o el estatus migratorio, factores que
limitan el acceso al tratamiento y a los que hay que prestar atención a la hora de la decisión del manejo
terapéutico de los pacientes.(34) En esta revisión, dos estudios examinados reportan que la ausencia o
difícil acceso a centros especializados fue uno de los determinantes de su supervivencia global; sin
embargo, sus valores no fueron bajos (82% y 76,5%).(21,26) Teniendo en cuenta que el tratamiento que
reciben estos pacientes es por un tiempo prolongado, la distancia juega un papel importante en el nivel
de sobrevida, situación que hay que considerar para establecer estrategias como la disponibilidad de
unidades de atención adecuadas más cercanas que permitan mejorar el acceso a sus tratamientos y, en
consecuencia, su supervivencia.
Las características socioeconómicas representan un papel importante en la supervivencia de los
pacientes con leucemia linfoblástica aguda, como se ha reportado en los estudios en Eslovaquia,
Brasil, China y en el estudio multicéntrico(15,19,25,26) de esta revisión, en los que la menor condición
socioeconómica afecta negativamente la supervivencia. Dentro de un mismo país se puede evidenciar
diferencias en la supervivencia de los pacientes dependiendo del nivel de las condiciones socioeconó-
micas, siendo más alto en grupos con mejores condiciones que en aquellos con condiciones menos
ventajosas, como por ejemplo: en áreas con grandes concentraciones de inmigrantes y aislamiento
lingüístico.(44) Esta variable determina la existencia de otras, como la falta de conocimiento sobre la
enfermedad y, como consecuencia, la falta de adherencia al tratamiento.
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A pesar de haberse realizado una revisión exhaustiva de la literatura incluyendo estudios en países que
tienen grandes diferencias socioeconómicas, educativas y culturales, se presentaron algunas limitacio-
nes, por ejemplo: la exclusión de trabajos de tesis que no cumplieron con los criterios establecidos; sin
embargo, pudieron contener información relevante para consolidar el nivel de supervivencia. Además,
cinco de los estudios incluidos no reportaron el tiempo luego del cual se midió el porcentaje de supervi-
vencia(17,23,27,29,31) y a pesar que la mayoría reportaba supervivencia a los 5 años, algunos estudios que
utilizaron el protocolo 2002 reportaron supervivencia a los 6 y 7 años y en los del protocolo 2009 a los
3 y 4 años, lo que no permitió hacer una comparación adecuada.
CONCLUSIONES
La sistematización de la información recopilada permitió establecer que el porcentaje de sobrevivencia
de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda es similar en los pacientes tratados
mediante el protocolo ALLIC-BFM de 2002 y el de 2009. Aunque, se reportaron diferencias en los
resultados atendiendo al lugar donde se realizó la investigación, el tratamiento y las características indi-
viduales. La elección del momento adecuado para administrar el protocolo de quimioterapia, además
de la presencia de centros especializados y del personal capacitado para su manejo, posibilitan prevenir
o tratar complicaciones oportunamente.
Financiamiento: el estudio fue autofinanciado.
Conflictos de intereses: no existen.
Declaración de contribución
Stella Damaris Verdezoto Unda y Renato Samuel Robles Aguirre trabajaron en la revisión de la biblio-
grafía, evaluación de las fuentes seleccionadas, sistematización de la información y redacción del
artículo científico.
Bertha Magdalena Estrella Cahueñas realizó el análisis estadístico y participó en la redacción y final.
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