REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
89
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
cc
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NC
ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
90
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ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
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Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
91
cc
BY
NC
ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
92
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BY
NC
ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
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Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
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https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
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María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
93
cc
BY
NC
ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
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ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
95
cc
BY
NC
ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
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ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
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cc
BY
NC
ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
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ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
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ND
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
100
cc
BY
NC
ND
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
101
cc
BY
NC
ND
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
102
cc
BY
NC
ND
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
103
cc
BY
NC
ND
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. OPS. Informes de situación de la COVID-19. [Internet]. Washington: OPS; 2020 [citado
18 nov 2020]. Disponible en: www.paho.org/es/informes-situacion-covid-19.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
104
cc
BY
NC
ND
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
Aspectos inmunológicos relacionados con la reinfección por SARS-CoV-2
Immunological aspects related to re-infection by SARS-CoV-2
https://doi.org/10.37135/ee.04.10.09
Autores:
Fausto Vinicio Maldonado Coronel
1,2
- https://orcid.org/0000-0002-2880-7661
Daniel Andrés Montero Farías
2
- https://orcid.org/0000-0002-2232-9312
Edwin Danilo Salao Pérez3 - https://orcid.org/0000-0002-6624-4097
María del Pilar Haro Chávez4 - https://orcid.org/0000-0003-1998-812X
1Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador
2Hospital General IESS Riobamba, Ecuador
3Hospital Enrique Garcés, Quito, Ecuador
4Hospital SOLCA Chimborazo, Riobamba, Ecuador
Autor de correspondencia: Fausto Vinicio Maldonado Coronel, email: faustmc@hotmail.com,
faustomaldonado17@gmail.com, teléfono: 09983002331, Hospital General IESS Riobamba,
Chimborazo, Ecuador.
RESUMEN
A finales de 2019 una nueva cepa de coronavirus (SARS-CoV-2) ocasiona una notable crisis
mundial. Los esfuerzos del personal sanitario se han centrado en conocer la novel enfermedad y
buscar la manera de frenar las curvas de contagio para en un futuro contar con inmunidad por
vacunas. La inmunidad ante la primoinfección mediada por Linfocitos B ha reportado pérdida
de inmunoglobulinas en cuestión de semanas. Estas características en el genotipo de la enferme-
dad abren la posibilidad de reinfección por cepas distintas. Contados reportes a nivel mundial
describen reinfección, los que tuvieron curso clínico leve al determinar algún factor protector
luego de la primoinfección. La real posibilidad de volver a enfermarse por COVID-19 enciende
las alarmas sobre la respuesta en el control de la pandemia, con las vacunas que están cerca de
expenderse y representa un nuevo campo de estudio en la presente emergencia sanitaria.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, trastornos inmunitarios.
ABSTRACT
At the end of 2019, a new strain of coronavirus (SARS-CoV-2) causes a notable global crisis.
The efforts of health personnel have focused on learning about the novel disease and finding a
way to slow down the contagion curves to have immunity from vaccines in the future. Immunity
to primary B lymphocyte-mediated infection has reported loss of immunoglobulins in a matter
of weeks. These characteristics in the genotype of the disease open the possibility of reinfection
by different strains. Counted reports worldwide describe reinfection, which had a mild clinical
course when determining some protective factor after the primary infection. The real possibility
of getting sick again from COVID-19 raises the alarms about the response in the control of the
pandemic, with the vaccines that are close to being distributed and represents a new field of
study in the current health emergency.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, Immune Disorders.
INTRODUCCIÓN
Tras el brote de la enfermedad por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) que se produjo en
Wuhan, una ciudad de la provincia de Hubei, en China, se ha registrado una rápida propagación
a escala comunitaria, regional e internacional, con un aumento exponencial del número de casos
y muertes. El objetivo de este artículo fue realizar una revisión bibliográfica sobre las reinfeccio-
nes por SARS-CoV-2. El 30 de enero del 2020, el Director General de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) declaró que el brote de COVID-19 significaba una emergencia de salud
pública de importancia internacional de conformidad con el Reglamento Sanitario Internacional
que data de 2005. El primer caso en América del Norte se confirmó en Estados Unidos el 20 de
enero de 2020, y Brasil notificó su inicial en América Latina y el Caribe el 26 de febrero de
2020. Desde entonces, la COVID-19 se ha propagado a los 54 países que conforman el continen-
te americano.
(1)
Según el informe del 11 de octubre de 2020 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
se han notificado a nivel global 37’227.688 casos de COVID-19, incluidas 1’072.414 defuncio-
nes. América concentra el 49% del total de casos y el 55% de las defunciones acumuladas a nivel
mundial: 17’912.705 casos con 590.925 muertes.
(2,3)
Colombia ocupa el tercer lugar con más número de casos y Brasil ostenta el 25.5% de las muer-
tes en nuestra región.
(2)
Ecuador, para la misma fecha reporta 146.828 casos, 12.188 muertes y
120.511 casos recuperados, y se sitúa en el noveno lugar con mayor cantidad de casos en las
Américas, sin embargo, presenta una alta mortalidad CFR (Case Fatality Rate) de un 8.3%,
ubicándose solo detrás de México que reportó un 10.3%.
(2)
Con respecto a la distribución por grupo etario el 59,5% tiene una edad entre 20 y 50 años, 21%
entre 50 a 65 años; y es más frecuente en hombres con el 53.2%.
(3)
El conocimiento generado a partir de la crisis se ha transformado según la evolución de la enfer-
medad tanto en los métodos diagnósticos como en el nulo arsenal terapéutico. Los esfuerzos se
han centrado en medidas epidemiológicas en función de disminuir las curvas de contagio, orien-
tadas al confinamiento y prevención mediante campañas masivas sobre lavado de manos, distan-
ciamiento social, mascarilla y aislamiento de casos y sospechosos en caso de ser positivo o haber
tenido contacto directo con un positivo en promedio de 14 días.
(4)
Los datos disponibles indican que las personas con COVID-19 leve a moderado tienen posibili-
dad de contagiar por un periodo no mayor a 10 días después del inicio de los síntomas. Este
tiempo puede extenderse en personas con enfermedad crítica o inmunocomprometidos.
(5)
Para la mayoría de las personas que cursan COVID-19, el aislamiento se puede suspender 10
días después del inicio de los síntomas o posterior a 24 horas de normopirexia, sin el uso de
medicamentos para reducir la fiebre.
(5)
En tanto, para los asintomáticos el aislamiento se puede suspender 10 días después de la fecha
de su primera prueba RT-PCR positiva para ARN del SARS-CoV-2.
(5)
De esta manera, las indicaciones de aislamiento en pacientes enfermos por SARS-CoV-2 han
evolucionado a un contexto clínico, dejando fuera las decisiones en este aspecto tomadas con
pruebas tanto moleculares como serológicas.
Los Centros de Corea para el Control y la Prevención de Enfermedades (KCDC, por sus siglas
en inglés) informaron una de las series de casos más grandes de COVID-19 re-positivo, al llevar
a cabo una extensa investigación epidemiológica que incluyeron 285 de estos casos y 790
contactos. Durante su cribado de rutina en pacientes asintomáticos, los KCDC informaron una
alta detección de casos re-positivos del 44,7% (126 de 284) entre los pacientes asintomáticos.
(6)
De forma similar, el Estudio Colaborativo de Recurrencias por COVID (COCOREC) tuvo como
objetivo resumir los datos clínicos y virológicos de pacientes que presentaban un segundo episo-
dio de COVID-19, al menos 21 días después del primer cuadro y tras un intervalo sin síntomas.
Los casos se recogieron retrospectivamente a un nivel de observación multicéntrico a través de
la reunión del grupo de estudio francés Colaboración clínica por COVID-19 (COCLICO).
(7)
Las recurrencias de COVID-19 deben diferenciarse de las complicaciones secundarias como la
embolia pulmonar o la sobreinfección, o la persistencia de restos de ARN viral que pueden
detectarse en muestras respiratorias hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas en
pacientes clínicamente curados. Los factores inmunosupresores, como los fármacos o las afec-
ciones patológicas, podrían contribuir a deteriorar la eliminación viral y favorecer la reactiva-
ción del SARS-CoV-2.
(7)
Se reportó un caso en el que una paciente en estado de gestación con sintomatología leve dio
positivo a infección por SARS-CoV-2, por reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
ción inversa nasofaríngea (RT-PCR). La cual permaneció detectable 34 días después del parto y
104 días desde su prueba positiva inicial, ya que en las mujeres embarazadas puede producirse
una diseminación prolongada del ARN y más que una enfermedad aguda representaría una
enfermedad remota.
(8)
Además, han surgido informes de diseminación prolongada en pacientes con un máximo de 83
días, y es más común en hombres con comorbilidades e infecciones severas.
(8)
Se realizó un estudio cohorte retrospectivo en la provincia de Zhejiang, China, para evaluar las
diferentes cargas virales durante la progresión de le enfermedad donde participaron 96 casos con
infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 22 con enfermedad leve y 74 con enfer-
medad grave, midiendo ARN viral en muestras respiratorias, de heces, suero y orina. Se encon-
tró que la duración de SARS-CoV-2 es mayor en muestras de heces que en muestras respirato-
rias y de suero de manera significativa. También compararon pacientes con enfermedad leve y
grave mostrando en las muestras respiratorias una duración mayor además de carga viral más
alta y aclaramiento lento posterior.
(9)
Existe una gran incertidumbre sobre si las respuestas inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2
son protectoras o patógenas, o si ambos escenarios pueden ocurrir dependiendo del momento, la
composición o la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa.
(10)
Si bien la mayoría de los datos existentes en torno a la posibilidad de reinfección por
SARS-CoV-2 son de observación, un trabajo reciente en un modelo animal sugiere que los
monos macacos reexpuestos con la misma cepa de SARS-CoV-2, después de la recuperación de
la infección inicial no demuestran ninguna evidencia clínica, radiográfica o evidencia histopato-
lógica de enfermedad recurrente.
(11)
Aunque los datos sobre la vacunación esperan resultados de los ensayos, los primeros datos de
pacientes con COVID-19 que se han recuperado son prometedores. Se detectaron linfocitos T
(CD4+) de memoria y células T (CD8+) en el 100% y el 70% de los pacientes que se recupera-
ron, respectivamente.
(7)
Se han registrado más de 100 vacunas en proceso de evaluación preclínica y alrededor de diez
vacunas aptas para evaluación clínica y aunque hasta el momento no contemos con una vacuna
aprobada tenemos trabajos muy prometedores. Entre las estrategias usadas se encuentran vacu-
nas con proteínas recombinantes, vacunas de vectores virales, inactivas o basadas en ácidos
nucleicos. Se ha dedicado un gran esfuerzo para el desarrollo de una vacuna sin precedentes en
lo que corresponde a escala y velocidad, con el fin de lograr una inmunidad efectiva, la cual se
espera logar lo más pronto posible.
(12)
Vacuna de subunidad de proteínas
Una vacuna de subunidad es aquella que se basa en péptidos sintéticos o proteínas antigénicas
recombinantes, necesarias para vigorizar la respuesta inmunitaria protectora y/o terapéutica de
larga duración. Sin embargo, la vacuna de subunidad exhibe baja inmunogenicidad y requiere un
soporte auxiliar de un adyuvante para potenciar las respuestas inmunes inducidas por la vacu-
na.
(4)
Vacuna de ARNm
El ARNm es una plataforma emergente, no infecciosa y no integradora con casi ningún riesgo
potencial de mutagénesis insercional. Actualmente, se están estudiando el ARN no replicante y
los ARN autorreplicantes derivados de virus. La inmunogenicidad del ARNm se puede minimi-
zar y se pueden realizar alteraciones para aumentar la estabilidad de estas vacunas.
(13)
Vacunas de ADN
Las células transfectadas expresan el transgén que proporciona un suministro constante de
proteínas específicas del transgén que es bastante similar al virus vivo. Además, el material
antigénico es endocitosado por las células dendríticas inmaduras que, en última instancia,
presentan el antígeno a las células T CD4 + y CD8 + en asociación con los antígenos MHC 2 y
MHC 1 en la superficie celular, estimulando así respuestas inmunitarias humorales eficaces y
mediadas por células.
(13)
Vacunas vectorizadas virales
Una vacuna basada en vectores virales es una solución profiláctica prometedora contra un pató-
geno. Estas vacunas son altamente específicas en la entrega de genes a las células diana,
altamente eficientes en la transducción de genes e inducen eficientemente la respuesta inmu-
ne.
(13)
La vacuna desarrollada en Rusia, basada en vectores adenovirales, fue registrada por el Ministe-
rio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020, convirtiéndose, de este modo, en la
primera vacuna contra el SARS-CoV-2 en llegar al mercado.
(14)
Esta vacuna utiliza un vector que carece del gen de reproducción y se lo utiliza para transportar
material genético; en el caso del SARS-CoV-2 su vector (AD26) contiene el gen de la proteína
S, ingresa en la célula y en respuesta genera inmunidad en la primera vacunación. Luego de 21
días se realiza la segunda vacunación con otro vector (AD5) que estimula una respuesta inmuni-
taria y potencia la inmunidad a largo plazo.
(14)
Entre todo este arsenal de avances en la comprensión de la enfermedad, los ensayos en curso
sobre la inminente vacuna, y la carrera contra el tiempo aparece el gran temor de los reportes de
reinfección.
DESARROLLO
Análisis genómico del SARS-CoV-2
Con la información disponible actualmente, más los análisis genéticos poblacionales de 103
genomas del SARS-CoV-2, se revela que este virus ha evolucionado en dos tipos principales
(designados L y S), definidos por dos single nucleotide polymorphism (SNP) diferentes. El tipo
L (70%) es más frecuente y agresivo que el tipo S (30%).
(15)
Respuesta inmunológica
Los tipos de respuestas generadas por los linfocitos T son: Linfocitos T helper (CD4+), que
organizan la respuesta adaptativa activando a los linfocitos B en la producción de anticuerpos y
linfocitos T citotóxicos (CD8+) que son esenciales para eliminar a las células infectadas por el
virus.
(16)
Respecto a los anticuerpos producidos por los linfocitos B, la inmunoglobulina M (IgM) se
produce cuando la infección es reciente, mientras que la inmunoglobulina G (IgG) se produce en
etapas más tardías. El SARS-CoV-2 induce producción de IgG contra la proteína (N), la que
puede ser detectada en el suero a los 14 días después del inicio de la enfermedad.
(16)
Los resultados de un estudio con 128 casos mostraron que el número y función de los linfocitos
T citotóxicos (CD8+) fueron mayores que las respuestas de los linfocitos T helper (CD4+). Igual
el análisis unicelular de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19
reveló expansiones clonales de linfocitos T (CD8+) en pacientes leves, pero no graves, lo que
sugiere que la presencia de las respuestas adaptativas de los linfocitos T pueden ser protectoras
en la infección por SARS-CoV-2.
(17)
En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días para
que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T se preparen y expandan para
controlar el virus. Esto coincide con el período típico de tiempo en el que los pacientes con
COVID-19 se recuperan o desarrollan una enfermedad grave.
(17)
Deeks y cols. realizaron una revisión de 38 estudios que demostraron que la sensibilidad de las
pruebas de anticuerpos IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG / IgM era baja durante la prime-
ra semana desde el inicio de los síntomas (< 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcan-
zando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensi-
bilidad de 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5)
durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. No existen estudios
suficientes para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio
de los síntomas.
(18)
Por lo tanto, puede haber un papel en el uso de pruebas de anticuerpos en COVID-19 en pacien-
tes con RT-PCR negativa, pero con fuerte sospecha que han pasado más de dos semanas desde
la aparición de los síntomas.
(18)
Memoria inmunológica
La memoria inmunológica está mediada predominantemente por células del sistema inmunoló-
gico adaptativo. En respuesta a la mayoría de las infecciones virales agudas, las células B y T
que pueden unirse a antígenos virales a través de sus receptores de antígenos se activan, expan-
den, diferencian y comienzan a secretar moléculas efectoras para ayudar a controlar la infección
.(19)
Tras la resolución de la infección, aproximadamente el 90% de estas “células efectoras” especí-
ficas del virus mueren, mientras que el 10% persiste como células de “memoria” de larga duración.
(19)
Las células de memoria inmunitaria pueden producir un suministro continuo de moléculas efec-
toras, como se observa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración
(LLPC). En la mayoría de los casos, sin embargo, los linfocitos de memoria inactiva están estra-
tégicamente posicionados para reactivarse rápidamente en respuesta a la reinfección y ejecutar
programas efectores impresos en ellos durante la respuesta primaria. Tras la reinfección, los
linfocitos B de memoria específicos de patógenos (MBCS) que expresan receptores asociados
con experiencia al antígeno y el factor de transcripción T-bet rápidamente proliferan y se dife-
rencian en IgG + plasmoblastos (PBS) secretora de anticuerpos IgG +.
(19)
Las células T (CD4+) de memoria que expresan T-bet reactivado proliferan, “ayudan” a activar
las MBC y secretan citocinas (incluido el interferón gamma IFNγ) para activar las células inna-
tas. Mientras tanto, las células T CD8 + de memoria pueden matar las células infectadas por
virus directamente mediante la liberación de moléculas citolíticas.
(19)
Estas poblaciones de memoria específicas de virus mejoradas cuantitativa y cualitativamente se
coordinan para eliminar rápidamente el virus, previniendo así enfermedades y reduciendo la
posibilidad de transmisión.
Para infectar las células y propagarse, el SARS-CoV-2 se basa en la interacción entre el dominio
receptor-obligatorio (RBD) de su proteína de spike (S) y la enzima convertidora de angiotensina
2 (ACE2) en las células huésped.
(19)
Múltiples estudios han demostrado que la mayoría de los individuos infectados con
SARS-CoV-2 produjeron anticuerpos S- y RBD-específicos durante la respuesta primaria, y los
anticuerpos monoclonales RBD-específicos pueden neutralizar el virus in vitro e in vivo. Por lo
tanto, los anticuerpos específicos de RBD probablemente contribuirían a la protección contra la
reinfección si se expresan por LLPC o MBC.
(19)
Por lo tanto, es fundamental distinguir la primera ola de anticuerpos derivados de PB decrecien-
tes de la ola posterior de anticuerpos derivados de LLPC persistentes que pueden neutralizar
infecciones posteriores, potencialmente de por vida.
Disregulación en la respuesta inmune
En una cohorte de 452 pacientes con COVID-19 confirmado en un laboratorio de Wuhan, China,
el aumento de NLR (neutrophil-lymphocyte-ratio), que es un recuento de neutrófilos en aumen-
to y un recuento de linfocitos en descenso durante la fase severa y la linfopenia T, en particular
la disminución de los linfocitos T (CD4+), fue común entre los pacientes con COVID-19 y más
evidentes en los casos graves, pero no hubo ningún cambio significativo en la cantidad de linfo-
citos T (CD8+) y linfocitos B.(4,7) Es posible que la linfopenia periférica observada en pacien-
tes con COVID-19 refleje el reclutamiento de linfocitos al tracto respiratorio o la adhesión al
endotelio vascular respiratorio inflamado.
(7)
En este estudio de laboratorio, los niveles elevados de citocinas séricas, quimiocinas y aumento
de NLR en pacientes infectados se relacionaron con la gravedad de la enfermedad y con resulta-
dos adversos, lo que sugiere un posible papel de las respuestas hiperinflamatorias en la patogé-
nesis de COVID-19; esta inflamación excesiva puede causar incluso la muerte.
(20)
Se ha demostrado que los linfocitos T, especialmente las (CD4+) y los (CD8+), desempeñan un
papel importante en el debilitamiento o amortiguación de la hiperactividad de las respuestas
inmunes durante la infección viral.
(4)
Sin embargo, la hiperactivación o hipoactivación de las
células T, o el sesgo hacia un estado de diferenciación ineficaz (por ejemplo, células TH17,
linfocitos T agotadas o linfocitos T diferenciados terminalmente), podrían no ser óptimas en
algunos pacientes con COVID-19.
(7)
La carga viral podría tener un impacto importante en la magnitud y la calidad de la respuesta de
las células T, y los estudios futuros que cuantifiquen la replicación del virus deberían proporcio-
nar un contexto para comprender la evolución de las respuestas de las células T durante la infec-
ción por SARS-CoV-2.
(7)
Reporte de casos de reinfección
En varios países se han reportado casos de posible reinfección, en muchos de ellos no se conoce
claramente si la PCR permaneció positiva por un largo periodo o fue una verdadera reinfección.
El primero fue un varón de 33 años residente en Hong Kong, sin antecedentes. Durante el primer
episodio presentó tos, esputo, dolor de garganta, fiebre y dolor de cabeza durante 3 días; fue
hospitalizado y se confirma diagnóstico con muestras orofaríngeas. Fue dado de alta en abril de
2020 después de 2 muestras de RT-PCR negativos con diferencia de 24 horas.
(3)
Durante el segundo episodio asintomático de COVID-19, el paciente regresó a Hong Kong
desde España a través del Reino Unido y dio positivo por RT-PCR de SARS-CoV-2 en muestra
orofaríngea, en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto de 2020. Fue hospitalizado y perma-
neció asintomático, afebril, y saturación al aire ambiente de 98%. Las radiografías de tórax
seriadas no revelaron anomalías. No se le administró tratamiento antivírico. Mostró IgG contra
la nucleoproteína SARS-CoV-2 positiva el día 5 después la hospitalización.
(21)
El segundo proviene del estado de Nevada, USA, un caso de un varón inmunocompetente de 25
años con síntomas similares al COVID-19 de dolor de garganta, tos, dolor de cabeza y náuseas
que dio positivo en SARS-CoV-2 el 18 de abril de 2020, 24 días después del inicio de los sínto-
mas. El paciente fue aislado y sus síntomas desaparecieron nueve días después de la prueba. Dio
negativo dos veces en las semanas posteriores a la resolución de los síntomas y se sintió bien
hasta el 31 de mayo de 2020, presentó además de los síntomas anteriores, fiebre y diarrea, 5 días
después los síntomas empeoraron junto con hipoxia y dificultad para respirar, lo que lo llevó a
ser hospitalizado y a recibir oxígeno. Una radiografía de tórax realizada en ese momento indicó
neumonía viral o atípica y la RT-PCR fue positiva para SARS-CoV-2. Durante el segundo episo-
dio, el paciente fue reactivo para IgG / IgM para SARS-CoV-2. Se encontró que las secuencias
de SARS-CoV-2 determinadas a partir de ambos episodios se agrupaban en el mismo clado, pero
con siete diferencias de nucleótidos entre ellas.
(22)
El tercer caso ocurrió en Bélgica en una mujer de 51 años inmunocompetente que presentó dolor
de cabeza, fiebre, mialgia, tos, dolor torácico, disnea y anosmia a su médico de cabecera el 9 de
marzo de 2020. Tomó una dosis diaria de corticosteroides orales para el asma. Un frotis nasofa-
ríngeo fue positivo para SARS-CoV-2 con un valor de Ct de 25,6. La paciente se aisló en casa y
refirió síntomas persistentes durante casi cinco semanas. Tres meses (10 de junio de 2020)
después de sus síntomas iniciales, presentó dolor de cabeza, tos, fatiga y rinitis. Su frotis nasofa-
ríngeo fue nuevamente positivo para SARS-CoV-2 (valor Ct 32,6). Los síntomas duraron una
semana y se resolvieron nuevamente sin hospitalización. La secuenciación completa del genoma
mostró 11 diferencias entre los aislados de los dos episodios.
(22)
El cuarto caso se reportó en Ecuador: varón inmunocompetente de 46 años que se presentó el 12
de mayo de 2020 tras tres días de cefalea y somnolencia. A los 11 días posteriores al inicio de los
síntomas, un frotis orofaríngeo fue positivo para SARS-CoV-2. Una PCR repetida el 3 de junio
de 2020 fue negativa. En julio de 2020 el paciente informó haber tenido contacto cercano con un
familiar que luego fue diagnosticado con COVID-19. Dos días después de este contacto, el 20
de julio de 2020 presentó síntomas, entre ellos dificultad para respirar. El 22 de julio de 2020
otra muestra orofaríngea dio positiva para SARS-CoV-2, una prueba de anticuerpos el 18 de
agosto durante el segundo episodio fue positiva para IgG e IgM. La secuenciación del genoma
y el análisis filogenético mostraron que los episodios de infección pertenecían a diferentes
clados con nueve diferencias variantes.
(22)
Los dos últimos casos se reportaron en la India, ambos en trabajadores sanitarios inmunocompe-
tentes asignados a la unidad COVID-19. El paciente I1, un hombre de 25 años resultó positivo
por PCR el 5 de mayo de 2020 (Ct: 36) durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de
salud. Estuvo asintomático pero aislado según la política institucional hasta que se convirtió en
PCR negativo. Continuó trabajando a partir de entonces y el 17 de agosto se encontró de nuevo
positivo en la PCR (Ct 16.6). El paciente fue nuevamente aislado y permaneció asintomático
durante el segundo episodio. La secuenciación de muestras de ambos episodios se realizó junto
con el análisis genómico; el primer y segundo episodios revelaron nueve diferencias varian-
tes.
(22)
El otro caso, una mujer de 28 años, resultó positiva por PCR el 17 de mayo de 2020, también
durante la vigilancia de rutina de los trabajadores de salud. Estaba asintomática pero aislada
según la política institucional hasta que se convirtió en PCR negativa. Continuó trabajando a
partir de entonces y el 5 de septiembre se encontró de nuevo positiva a la PCR. La secuencia-
ción de muestras de ambos episodios se realizó junto con el análisis genómico; el primer y
segundo episodios revelaron 10 diferentes variantes.
(22)
Definición de reinfección
• Primero, el análisis del genoma completo mostró que las cepas de SARS-CoV-2 del
primer y segundo episodio pertenecen a diferentes clados/linajes; lo que sugiere dife-
rentes cepas.
(21)
• En segundo lugar, se presenta reactantes inflamatorios elevados en el segundo episodio
más carga viral alta con disminución gradual y seroconversión a IgG de SARS-CoV-2
durante el segundo episodio, lo que sugiere infección aguda.
(21)
• En tercer lugar, hubo un intervalo en promedio mayor de 90 días entre el primer y
segundo episodio. Estudios anteriores han demostrado que el ARN viral es indetectable
un mes después de la aparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Se han
notificado casos de diseminación viral prolongada durante más de un mes, pero son
raros.
(21)
Posibles causas de la reinfección
• Reactivación del virus: Guangming y cols. sugieren la posibilidad de reactivación viral
y propuso tres categorías de factores de riesgo: estado de inmunidad del huésped, facto-
res virológicos, tipo y grado de inmunosupresión. Otro estudio sugirió que algunos
pacientes podrían ser portadores del virus después de la recuperación. Además, Jiajun
et al. encontraron que la mayoría de los casos investigados eran asintomáticos y con
baja carga viral. Por lo tanto, atribuyeron este fenómeno a una carga viral baja en lugar
de a la reactivación del SARS-CoV-2.
(23)
• Nueva infección con la misma cepa: esta hipótesis parece injustificada porque todos los
pacientes investigados fueron puestos en cuarentena en casa y no estuvieron expuestos
ni en contacto con casos confirmados, como se indicó en un estudio anterior.
(23)
• Nueva infección con otra cepa: alguna evidencia sugiere que el virus está evolucionando.
Algunas cepas pueden coexistir, como las cepas europeas, norteamericanas y asiáticas,
con la posibilidad de diferentes patrones de mutación.
(23)
REE Volumen 15(1) Riobamba ene. - abr. 2021
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ISSN-impreso 1390-7581
ISSN-digital 2661-6742
105
cc
BY
NC
ND
• Infección por otros virus respiratorios: cuando un paciente vuelve a presentar síntomas
después de ser dado de alta y dar negativo en las pruebas, existe la posibilidad de una
nueva infección con otros tipos de influenza o especies corona. Un estudio de 93
pacientes identificó nuevas infecciones en dos casos por adenovirus (2,2%) y un caso
de bocavirus (1,1%).
(10,23)
Se han descrito resultados dinámicos de RT-PCR (es decir, pruebas oscilantes positivas/negati-
vas) en pacientes con COVID-19 con pruebas positivas que ocurrieron después de la recupera-
ción sintomática, radiográfica y múltiples pruebas negativas. Las explicaciones alternativas
propuestas más comunes a la verdadera reinfección incluyen la diseminación viral prolongada
y pruebas inexactas.
(11)
Muchos virus demuestran una presencia prolongada de material genético en un huésped inclu-
so después de la eliminación del virus vivo y la resolución de los síntomas. Por tanto, la detec-
ción de material genético mediante RT-PCR sola no se correlaciona necesariamente con la
infección activa o la infectividad.
(11)
Las pruebas inexactas o imprecisas son otra explicación alternativa a la infección recurrente. Se
ha informado que la sensibilidad de la RT-PCR para el SARS-CoV-2 está entre el 66 y 80%,
según el instrumento utilizado. Una RT-PCR se puede considerar positiva si se detectan objeti-
vos genéticos sensibles, pero no se detectan objetivos específicos del SARS-CoV-2.
(19)
Para investigar más a fondo el potencial de reinfección frente a la diseminación viral o un resul-
tado de prueba falso positivo, se analiza los umbrales del ciclo de RT-PCR necesarios para
amplificar un gen diana particular lo suficiente como para alcanzar un nivel de detección esta-
blecido. Cuanto mayor sea el número de ciclos necesarios para la detección de genes, menor
número de copias virales estará presente en una muestra.
(19)
Si bien la mayoría de las infecciones agudas dan como resultado el desarrollo de inmunidad
protectora, los datos disponibles para los coronavirus humanos sugieren la posibilidad de que
no se produzcan respuestas inmunes adaptativas y una inmunidad protectora sólida puede no
desarrollarse.
(10)
Una falla en el desarrollo de inmunidad protectora podría ocurrir debido a una respuesta de
linfocitos T y/o anticuerpos de magnitud o durabilidad insuficientes, y la respuesta de anticuer-
pos neutralizantes depende de la respuesta de los linfocitos T (CD4+).
(10)
Es muy probable que una respuesta temprana de linfocitos T (CD4+) y (CD8+) contra el
SARS-CoV-2 sea protectora, pero es difícil generar una respuesta temprana debido a los
eficientes mecanismos de evasión inmune innatos del SARS-CoV-2 en humanos. La evasión
inmune por SARS-CoV-2 probablemente se ve agravada por la reducción de la función o dispo-
nibilidad de las células presentadoras de antígeno de células mieloides (APC) en los ancianos.
Los resultados críticos (UCI) y fatales de COVID-19 están asociados con niveles elevados de
citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluida la interleucina-6 (IL-6).
(10)
Implicaciones en la salud pública
Los médicos del caso reportado sugieren que el SARS-CoV-2 puede persistir en humanos
como es el caso de otros coronavirus humanos asociados con el resfriado común, incluso si los
pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o por vacunación.
(21)
La vacunación también debe ser considerada para aquellos con un episodio de infección previa
por COVID-19. Además, se deben ejecutar medidas de control epidemiológico como el uso de
máscaras y distanciamiento social.
(21)
CONCLUSIONES
• Existe en la actualidad una amplia variedad genómica del SARS-CoV-2 detallado en la
literatura revisada, dividiéndose en cepas donde el tipo L puede ser más agresiva y
frecuente.
• La respuesta inmunitaria observada en COVID-19 es igual a la respuesta observada en
procesos infecciosos virales anteriores, mediadas principalmente por los linfocitos T
(CD4+) y (CD8+) que al afectar en forma leve existe una respuesta coordinada entre
estos grupos, lo que produce la disminución y eliminación de la carga viral y posterior
formación de anticuerpos encargados de la memoria inmunológica de largo plazo, que
se reactivan ante una posible reinfección.
• En el caso de la infección primaria por virus, normalmente se necesitan entre 7 y 10 días
para que las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos T estén presenten en
sangre, por lo que las pruebas de detección del virus IgG-IgM no se recomiendan antes
de la semana después de la aparición de los síntomas, tiempo en el que también se
espera si un paciente con SARS-CoV-2 empieza a recuperarse o desarrolla una enfer-
medad grave.
• Estudios demuestran el desarrollo de memoria inmunológica hasta los 35 días. Se
encontró en fase de investigación posterior a este tiempo en los primeros datos de casos
o vacunas, por lo que se recomienda constante actualización de la información. Sin
embargo, al existir reportes de casos en los cuales ya se confirma reinfección se debe
efectuar un diagnóstico acertado con exámenes de laboratorio IgG-IgM y RT-PCR,
clínicos y de imagen (TAC), así como investigar detalladamente cada caso antes de
confirmar reinfección por SARS-Cov-2.
• Las diferentes teorías sobre las posibles causas de reinfección deben ser confirmadas
mediante el estudio y seguimiento de casos de personas recuperadas de Covid-19, ya
que al momento por ser pocos casos reportados requieren estudios epidemiológicos e
inmunológicos de cada uno, al demostrarse aparentemente en casos aislados.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución
Fausto Maldonado Coronel: planteamiento del tema, redacción y revisión final.
Daniel Montero Farías: búsqueda bibliográfica y redacción.
Edwin Salao Pérez: búsqueda bibliográfica y redacción.
María Haro Chávez: búsqueda bibliográfica y redacción.
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18 nov 2020]. Disponible en: www.paho.org/es/informes-situacion-covid-19.
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Recibido: 19 de octubre de 2020
Aprobado: 11 de diciembre de 2020
