REE Volumen 15(2) Riobamba may. - ago. 2021

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ISSN-impreso 1390-7581

ISSN-digital 2661-6742

Metabolismo intermediario de Blastocystis spp

Intermediate metabolism of Blastocystis spp

https://doi.org/10.37135/ee.04.11.10

Autores:

José Ramón Vielma Guevara

1, 2

- https://orcid.org/0000-0003-1231-6793

Neudo Buelvas Jimenez

- https://orcid.org/0000-0002-1058-2943

Unidad Educativa Privada “Colegio Santa Mariana de Jesús”, Maracaibo-Venezuela.

Universidad Nacional Experimental Sur del Lago “Jesús María Semprum” (UNESUR), Santa

Bárbara de Zulia-Venezuela.

Pharmacology Laboratory and Pulmonary Physiopathology, Valdivia-Chile.

Autor de Correspondencia: Vielma-Guevara José Ramón. Unidad Educativa Privada “Colegio

Santa Mariana de Jesús”, avenida 16 Guajira, parroquia Idelfonso Vásquez, Maracaibo, estado

Zulia, República Bolivariana de Venezuela, Código Postal: 4003. E-mail: joravig@yahoo.com,

joravig2015@gmail.com. Teléfono: 58 (261)-7490444.

RESUMEN

Blastocystis es un stramenopile o cromista, pleomórfico no móvil. Se han identificado diecinue-

ve subtipos de este organismo (ST1-ST19). Tiene una presencia a nivel mundial. Este microor-

ganismo tiene un metabolismo intermediario anaeróbico. Un aspecto interesante de la bioquími-

ca de este stramenopile está dado por la presencia de organelas similares a mitocondrias con un

conjunto de rutas: cadena de fosforilación oxidativa incompleta, ciclo de Krebs parcial, metabo-

lismo de ácidos grasos (anabolismo y catabolismo), metabolismo de aminoácidos y ensamblaje

de proteínas con centros hierro/azufre. El tratamiento se ha basado tradicionalmente en metroni-

dazol y otros imidazoles. Sin embargo, hay un número creciente de cepas resistentes a esos

medicamentos. La reciente obtención del genoma nuclear y los estudios bioquímicos, proteómi-

cos, metabolómicos, interactómicos permitirán el desarrollo racional de nuevos fármacos curati-

vos. El objetivo de esta revisión es describir el metabolismo de Blastocystis spp.

Palabras clave: Blastocystis; metabolismo; metronidazol.

ABSTRACT

Blastocystis is a stramenopile or chromist, nonmobile pleomorphic. Nineteen subtypes of this

organism (ST1-ST19) have been identified worldwide. This microorganism has an intermediate

anaerobic metabolism. An interesting aspect of the biochemistry of this stramenopile is given by

the presence of mitochondrial-like organelles with a set of pathways: incomplete oxidative phos-

phorylation chain, partial Krebs cycle, fatty acid metabolism (anabolism and catabolism), amino

acid metabolism and protein assembly with iron / sulfur centers. Treatment has traditionally

been based on metronidazole and other imidazoles. However, there are a growing number of

strains resistant to these drugs. The recent obtaining of the nuclear genome and the biochemical,

proteomic, metabolomic and interactomic studies will allow the rational development of new

curative drugs. The objective of this review is to describe the metabolism of Blastocystis spp.

Keywords: Blastocystis; metabolism; metronidazole.

INTRODUCCIÓN

Blastocystis es un organismo polimórfico, siendo las formas vacuolares, granular, ameboide y

quística son las más frecuentes, aunque, las avacuolares, multivacuolares y aquellas con inclu-

siones filamentosas también se reconocen.

(1-9)

El ciclo de vida de este microorganismo, así como sus fuentes y mecanismos de transmisión no

son totalmente conocidos; al respecto, las establecidas son: la vía fecal-oral, la ingestión de agua

y alimentos contaminados y la transmisión zoonótica.

(10-15)

Está presente en todo el mundo,

siendo el stramenopile el que más afecta a los humanos.

(16-30)

Blastocystis ha sido considerado como material vegetal, hongo, flagelado o protozoo.

(5, 6, 31-33)

1996, el análisis molecular de la subunidad pequeña del rRNA (SSU-rRNA) y del factor de elon-



(34,35)

Estudios posteriores, emplean-

do múltiples secuencias moleculares de ocho genes, confirmaron su clasificación taxonómica

como estramenopile.

(36)

Una característica distintiva de estramenopile es la presencia de un flagelo que le proporciona

movilidad en alguna fase de su ciclo vital; contradictoriamente, Blastocystis no tiene flagelo.

Este microorganismo se ha relacionado con la enfermedad gastrointestinal humana, conocida

como blastocystosis o enfermedad de Zierdt-Garavelli.

(23, 27, 37)

Además, se ha asociado con el

síndrome de intestino irritable, urticaria, colitis ulcerosa, cáncer y artritis.

(30, 38-44)

Una particularidad de su bioquímica está dada por la presencia de organelas similares a mitocon-

drias (MLOs). En MLOs, las propiedades de organismos aeróbicos y anaeróbicos coexisten de

manera simultánea, bríndándole una extraordinaria capacidad para adaptarse, debido a la “plas-

ticidad” de su metabolismo, lo que le confiere: resistencia al estallido respiratorio, adaptación a

microambientes libres de oxigeno o a la presencia de este, gracias a la oxidasa alternativa

(AOX), entre muchas otras cualidades.

(45, 46)

DESARROLLO

Metabolismo intermediario

En 2011, se propuso una reconstrucción de las vías metabólicas del ST7 de Blastocystis en

MLOs con el uso de los algoritmos MitoProt y MitoPred,

(45)

lo que permitió la verificación de

365 proteínas diferentes en estas organelas con propiedades mixtas: dehidrogenosomas (meta-

bolismo fermentativo) y de mitocondrias (metabolismo respiratorio). Trabajos previos, solo

predijeron 110 proteínas en las MLOs, sin lograr el reconocimiento de las secuencias de señal de

importación hasta las mitocondrias ubicadas en el extremo amino terminal.

(47)

varias rutas predi-

chas se indican a continuación:

(45)

a) La conversión del piruvato en Acetil-CoA, por el complejo de deshidrogenasa (PDH),

ferredoxina oxidorreductasa (PFOR) o NADP+ oxidorreductasa (PNO).

b) El Acetil-CoA se convierte en Succinato CoA transferasa (ASCT) y podría permitir la

producción de ATP.

c) El piruvato podría seguir varias rutas, que potencialmente usan los complejos I y II de la

cadena de transporte de electrones para producir succinato (y propionato) y participar en

el mantenimiento del equilibrio de óxido-reducción (redox).

d) Metabolismo de ácidos grasos.

e) Metabolismo de aminoácidos.

f) Rutas para el ensamblaje de proteínas con centros hierro/azufre.

g) Maquinaria de importación en organelas similares a mitocondrias.

h) Enzimas contra el estrés oxidativo: superóxido dismutasa (SOD), AOX, glutatión reduc-

tasa (GR) y glutatión peroxidasa (GPx), el papel del glicerol 3 fosfato deshidrogenasa

(G3PDH) no ha sido determinado.

(45)

i) Ciclo de la urea.

(47)

j) Producción del propionatos.

(47)

De las 365 proteínas predichas con la combinación de los dos algoritmos, un total de 299 presen-

taron una secuencia de señal de importación, mientras que para las 66 proteínas restantes se

sugiere un mecanismo diferente de importación.

(45)

Metabolismo de los ácidos grasos de Blastocystis

Anabolismo de ácidos grasos

Una de las diferencias cruciales entre el metabolismo de los ácidos grasos de mamíferos y el de

Blastocystis es su ubicación subcelular diferente: en humanos y hongos ocurre en el citosol (ana-

bolismo de ácidos grasos), en plantas ocurre en cloroplastos; mientras que, en el cromista, se

produce en las MLOs. El principal precursor de la biosíntesis de ácidos grasos es el malonil-CoA

(figura 1), derivado a su vez del Acetil-CoA. En este paso donde se produce la regulación de la

vía anabólica, la enzima limitante de la tasa metabólica es la acetil-CoA carboxilasa, responsable

de la transferencia de un átomo de carbono derivado del CO hasta el sustrato, que requiere del

cofactor biotina.

(48)

Esta enzima fue predicha para Blastocystis; sin embargo, hay otras enzimas

del metabolismo de los ácidos grasos que no fueron predichas.

(45)

Figura 1. Anabolismo de ácidos grasos en las MLOs de Blastocystis spp. Fuentes: Denoeud et al.,

2011;

(45)

Vielma y Chacín-Bonilla, 2020

(6)

. ?= Enzimas no predichas.

Los ácidos grasos tienen cuatro funciones metabólicas trascendentes en las células de los mamí-

feros: forman parte de estructuras más complejas, como los fosfolípidos y los glucolípidos que

son moléculas que estructuran la membrana celular debido a su carácter anfipático. Se unen a las

proteínas, facilitando su inserción en la bicapa lipídica de la membrana celular. Los ácidos

grasos se usan como combustible metabólico de reserva almacenando triacilgliceroles (triésteres

del glicerol). Además de actuar como mensajeros intracelulares.

(48)

En 1994, se demostró que el microorganismo tiene la capacidad de sintetizar la mayoría de los

lípidos celulares de novo, sugiriendo que adquiere colesterol libre y ésteres de colesterol intac-

tos, directamente del medio de crecimiento. Mediante marcaje radiactivo, las cepas axénicas de

Blastocystis incorporaron el isótopo

P agregado al medio como ortofosfato, hasta una serie de

fosfolípidos que incluyeron esfingomielina, cardiolipina, ácido fosfatídico, fosfoglicéridos de

colina, etanolamina, serina e inositol y algunos otros fosfolípidos menores. El palmitato radiacti-

vo y el glicerol proporcionados al medio de crecimiento, introdujeron radiomarcadores en

diacilgliceroles, triacilgliceroles y todos los principales fosfoglicéridos encontrados. El palmita-

to es un ácido graso importante de los ésteres de colesterol en Blastocystis, pero la variante

radioactiva no entró en ese grupo. El colesterol y los ésteres del colesterol, no se marcaron

cuando las células se cultivaron en presencia de glucosa radioactiva, ácido mevalónico o meva-

lonolactona.

(49)

Hay hallazgos muy interesantes en aislamientos de Blastocystis obtenidos de humanos y aves-

truces, en relación con la acumulación de grandes cantidades de lípidos por las formas vacuola-

res del ST4, aislado WR1 en aves, lo que podría tener profundas implicaciones en la transmisión

zoonótica.

(50)

Del enfoque proteómico realizado a 2.766 proteínas, se destacó el papel de una pequeña proteína

de unión a GTP del factor de ribosilación del ADP, involucrado en el tráfico intracelular, como

principal regulador de la biogénesis de vesículas celulares y de otra proteína tipo canal selectivo

para aniones voltaje dependiente.

(50)

β-oxidación de ácidos grasos

-

condrias y la biosíntesis en el citosol permiten que cada proceso se controle individualmente y

se integre con los requerimientos específicos del tejido. Cada paso en la oxidación incluye deri-

vados de Acil-CoA, y es catalizado por enzimas que usan NAD+ y FAD, generando gran canti-

dad de ATP, lo que favorece el equilibrio energético celular, ya que esta energía se utilizará en

-

so aeróbico. Antes de que los ácidos grasos se puedan catabolizar, estos deben convertirse en un

intermediario activo, siendo el único paso en el catabolismo completo de un ácido graso, que

necesita energía del ATP. En presencia de ATP y de coenzima A, la enzima Acil-CoA sintetasa

(tioquinasa) cataliza la conversión de un ácido graso en "ácido graso activo" o Acil-CoA, lo que

utiliza un fosfato de alta energía con la posterior formación de AMP y PPi.

(48)

-



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til-CoA, cuyo número de átomos de carbono en el ácido graso determinará la cantidad de molé-

-

somas y conduce a la formación de Acetil-CoA y HO (la deshidrogenasa unida a flavoproteí-

na). Este es el último producto que se desintegra en agua y oxígeno por la acción de la catalasa.

Por lo tanto, esta deshidrogenación en los peroxisomas no está directamente relacionada con la

fosforilación oxidativa y la generación de ATP.

(48)

β-oxidación de ácidos grasos en Blastocystis



predichas por los algoritmos MitoPred y MitoProt (el equivalente de la deshidrogenasa de

Acil-CoA yla tiolasa presentes en mamíferos) (figura 2). La hipótesis de una regulación diferen-

te a la observada en humanos, puede inferirse en el caso de Blastocystis; donde las dos rutas

(anabolismo y catabolismo) coexisten en la misma organela y, en este mismo sentido, la inter-

pretación de las diferencias entre estos metabolismos posibilitan referir un posible papel patóge-

no y permitir el diseño racional de nuevas drogas curativas contra Blastocystis.

(45)

Figura 2.Blastocystis. Fuentes: Denoeud et al., 2011,(45) Vielma y

Chacín-Bonilla, 2020(6). ? = Enzima no predicha por los algoritmos utilizados; LC-ACS = Acil-CoA

sintetasa de cadena larga; ECH = enoil-CoA reductasa; HCDH = 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.

Equilibrio redox

La oxidación biológica se define como la pérdida de electrones o la ganancia de protones; mien-

tras que, la reducción es la ganancia es el proceso inverso. En los sistemas vivos, estas reaccio-

nes ocurren simultáneamente, cuando un sustrato se oxida, el siguiente se reduce y viceversa;

siempre que la reacción se acople a cuatro tipos principales de enzimas oxidorreductasas: oxida-

sas, deshidrogenasas, hidroperoxidasas y oxigenasas. De manera similar, en las reacciones

redox, el cambio en la energía libre es proporcional a la tendencia de los reactivos a donar o



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(48)

En cualquier sistema vivo debe haber necesariamente un equilibrio redox y energético. Este

último es medido como la cantidad de moléculas de ATP disponibles y equivalentes reductores

NADPH que constituyen la moneda energética celular. En el primero, se almacena como enlaces

fosfato de alta energía y como potencial redox en el caso del NADPH. Esta última molécula se

genera principalmente en la rama oxidativa de la vía de las pentosas fosfato, mediante la catálisis

de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. En mamíferos, la

vía de las pentosas fosfato es activa en hígado, tejido adiposo, corteza suprarrenal, tiroides,

eritrocitos, testículos y glándulas mamarias durante la lactancia. Los tejidos en los que la vía está

activa usan NADPH en síntesis reductoras, por ejemplo: ácidos grasos, esteroides, aminoácidos

por glutamato deshidrogenasa y glutatión reducido.

(48)

Existen otras enzimas que generan poder redox en forma de NADPH, como la enzima málica y

la malato deshidrogenasa, que son útiles para la biosíntesis.

(48)

En Blastocystis, la ruta de la

pentosa fosfato y la actividad específica de las enzimas generadoras de NADPH han sido poco

estudiadas. Su posible patogenicidad le podría asociar con el daño al intestino grueso por estrés

oxidativo y ser una posible causa del síndrome de intestino irritable y urticaria.

Radicales libres

Un radical libre es un átomo o molécula con un solo electrón no apareado. Ejemplos: óxido nítri-

co (•NO), anión superóxido (O•-), radical hidroxilo (•OH), radical lipoperóxido (LOO•).

Aunque el oxígeno molecular (O) tiene dos electrones aislados en diferentes orbitales, no es un

radical libre. Sin embargo, el O reacciona rápidamente con la mayoría de los radicales, forman-

do a su vez otros radicales libres, que son más reactivos y causan oxidación selectiva de lípidos,

proteínas o moléculas de ADN.

(51-54)

La mayoría de los radicales que se producen in vivo son especies reactivas de oxígeno (ROS) o

especies reactivas de nitrógeno (RNS). Los RNS incluyen peroxinitrito (ONOO-), monóxido

nítrico (•NO) y dióxido de nitrógeno (NO•). Los organismos aeróbicos han desarrollado un

complejo sistema de defensa antioxidante para combatir los efectos destructivos de los produc-

tos de O. Desafortunadamente, este sistema de defensa no es perfecto y siempre se produce

algún daño molecular, que conduce a enfermedades y envejecimiento.

(51-54)

La transferencia de un solo electrón al O genera el radical libre anión superóxido (O.-), con

potencial dañino, lo que resulta en reacciones en cadena de formación de un mayor número de

radicales libres (estrés oxidativo), lo cual amplifica sus efectos destructivos (daño oxidativo

producido en proteínas, DNA y lipoperoxidación). La facilidad con la que se puede formar O.-

a partir del oxígeno en los tejidos y la presencia de SOD, siendo la enzima de cuya eliminación

depende de todos los organismos aeróbicos, indicando que la toxicidad potencial del O se debe

a su conversión en O.-. El anión superóxido se forma cuando las flavinas reducidas presentes

(como la xantina oxidasa) sufren una oxidación de forma univalente por acción del O.

(48)

El oxígeno inicialmente sufre una reducción de un solo electrón para producir el O.-, que se

dismuta en HO o se combina con •NO para formar ONOO-, que también puede degradarse en

•OH o un metabolito tóxico similar. El HO se convierte en •OH en presencia de un metal de

transición como el hierro.

(54)

El •OH es el más electrofílico y reactivo de los radicales de oxíge-

no, con una vida media de aproximadamente 10-9 segundos y puede reaccionar inmediatamente

en el sitio de su formación, dañando casi cualquier molécula cercana. La reactividad de •NO es

bastante baja, pero reacciona con O, produciendo ONOO-, que es un oxidante potente, capaz

de reaccionar con proteínas, lípidos y ADN.

(52)

Estrés oxidativo en Blastocystis

Blastocystis tiene el gen sod y la SOD se puede encontrar en su secretoma.

(45)

Este hecho puede

parecer una paradoja debido a su metabolismo principalmente anaeróbico; sin embargo, esta

enzima es fundamental para que el cromista resista las fluctuaciones en los niveles de oxígeno

en los diferentes microambientes que este coloniza. La Figura 3 muestra el equilibrio redox en

Blastocystis (figura 3). En 2011,

(45)

se identificó teóricamente el gen que codifica una AOX que

podría ser el receptor de electrones terminales de los complejos I y II, permitiendo la adaptación

al estrés generado por el oxígeno y manteniendo el equilibrio NADPH/NADP+, similarmente al

caso Cryptosporidium parvum.

(55,56)

Esa hipótesis fue validada en 2018,

(57)

demostrando que en

Blastocystis las células respiran oxígeno a través de esta AOX (figura 3).

Figura 3. Balance redox en Blastocystis spp. Fuentes: Denoeud et al., 2011,

(45)

Vielma y Chacín-Bonilla,

2020.

(6)

MLO = orgánulos de tipo mitocondrial, AOX = oxidasa alternativa, SOD = superóxido dismuta-

sa, GR = glutatión reductasa, GPx = glutatión peroxidasa (GPx) G3PDH = glicerol-3-fosfato deshidroge-

nasa, G3P = glicerol-3-fosfato, DHAP = dihidroxiacetona fosfato.

Las oxidasas alternativas son enzimas energéticamente derrochadoras, por no ser un motivo

protónico y liberar energía en forma de calor, pero se consideran involucradas en los mecanis-

mos de protección contra el estrés oxidativo. Una estrategia combinada de clonación, expresión

y purificación de AOX, ensayos de actividad específica, Western blot, inmunolocalización,

respirometría de alta resolución y modelado de proteínas demostraron que los residuos funcio-

nales se conservan en la AOX de Blastocystis al ser alineados con secuencias AOX de Trypano-

soma brucei y Sauromatum guttatum.

(57)

El modelo de homología de AOX de Blastocystis se obtuvo a partir de la estructura cristalina de

la oxidasa alternativa deTrypanosoma. La AOX se enriquece en fracciones mitocondriales,

según análisis de Western blot y de la electroforesis en geles de poliacrilamida SDS-PAGE para

extractos proteicos de células completas, fracciones mitocondriales y citosólicas teñidas con

azul de Coomassie. Se demostró la absorción de oxígeno por la AOX de Blastocystis, utilizando

una proteína recombinante obtenida Escherichia coli y la AOX resulta sensible al ácido salicilhi-

droxámico y a los inhibidores de tenoiltrifluoroacetona.

(57)

En general, esos resultados "sugieren que Blastocystis puede hacer frente a las fluctuantes

concentraciones de oxígeno, que podría encontrar en el intestino humano, y podría describirse

mejor como un microaerófilo. Sin embargo, considerando su metabolismo energético indepen-

diente del oxígeno, en general, parece poco probable que el intestino disbiótico de los pacientes

con síndrome de intestino irritable sea un hábitat adecuado para este anaerobio”.

(57)

Importación de proteínas hasta mitocondrias en mamíferos

En los mamíferos, al menos una docena de polipéptidos involucrados en el transporte de electro-

nes mitocondriales están codificados por el genoma mitocondrial y se sintetizan en esta organe-

la. Sin embargo, la gran mayoría de los polipéptidos que residen en las mitocondrias están codi-

ficados por genes nucleares y se sintetizan fuera de estos en los polirribosomas citosólicos, por

lo que es necesario la existencia de una maquinaria de importación. En este proceso se recono-

cen las secuencias previas y aquellas de señales de importación, para que cada cadena de poli-

péptidos alcance su ubicación celular específica.

(48)

Varias mutaciones de las subunidades F1 de la ATPasa han permitido conocer en detalle este

proceso. Las proteínas de la matriz mitocondrial deben pasar de los polirribosomas citosólicos a

través de las membranas mitocondriales internas y externas para llegar a su destino mediante la

translocación. Los polipéptidos recién sintetizados tienen una secuencia líder amino terminal

(secuencia previa) integrada por de 20 a 50 aminoácidos con características particulares: anfipá-

tico por contener aminoácidos hidrófobos y con cargas positivas del tipo de lisina o arginina. La

presecuencia es equivalente al péptido señal que media la fijación de los polirribosomas a las

membranas, dirigiendo los polipéptidos nacientes hacia la matriz mitocondrial. La translocación

ocurre postraduccionalmente, las interacciones con proteínas citosólicas que actúan como

chaperonas y como factores de dirección ocurren antes de la translocación en dos posibles com-

plejos: TOM (translocasa de la membrana externa) y TIM (translocasa de la membrana inter-

na).

(48)

La importación de proteínas en las mitocondrias a través de la membrana interna requiere una

fuerza protón motriz, pues existe carga negativa en la matriz. La presecuencia se divide en la

matriz por medio de una proteasa de procesamiento de matriz (MPP). El contacto con otras

chaperonas presentes en la matriz es esencial para completar el proceso general de importa-

ción.

(48)

Maquinaria de importación a organelas similares a mitocondrias en Blastocystis spp.

La presencia de variantes del mecanismo de importación de proteínas TIM/TOM parece ser

común a todos los tipos de MLOs con diferentes niveles de complejidad.

(58-60)

En 2008, se identi-

ficaron varias proteínas de la maquinaria de importación TIM/TOM en Blastocystis, identifican-

do una proteína metaloproteasa 1 que podría tener misma función (figura 4). Esta característica

es distintiva del metabolismo demamíferos.

(47)

La descripción de la maquinaria de importación de MLOs en Blastocystis spp se obtuvo usando

una combinación de bioinformática, complementación genética y el análisis de microscopía de

115

inmunofluorescencia, demostrando que funciona como un Tom70 típico en MLOs de Blastocys-

tis. La presencia de Tom70 en diferentes linajes expande el espectro evolutivo de eucariotas que

contienen esta proteína y sugiere que forma parte del aparato de importación de proteína mito-

condrial central del eucariota ancestral común.

(61)

Figura 4A. Maquinariade importación de proteínas hasta las MLOS en Blastocystis spp. Modelo

propuesto por Stechmann et al., en 2008,

(47)

Vielma y Chacín-Bonilla, 2020.

(6)

Figura 4B. Maquinaria de

importación hasta las MLOs en Blastocystis spp. Fuentes: Denoeud et al., 2011,

(45)

Vielma y Chacín-Boni-

lla, 2020(6). MP1 = metaloproteasa 1, TIM = translocasa de membrana interna, TOM = translocasa de

membrana externa.

TOM 70 solo se había identificado en hongos y animales, pero en el año 2011, se identificó como

pieza clave de la maquinaria de importación mitocondrial en Blastocystis.

(61)

En el año 2020, se

detectó en parásitos de la familia Trypanosomatidae, posibilitando establecer un reemplazo en el

motor de importación de la membrana mitocondrial interna (PAM) de los tripanosomas designado

como JPam18.

(62)

Metabolismo del piruvato

En las células de mamíferos, el piruvato es el principal producto terminal en el glicólisis. Este se

oxida hacia CO y agua en condiciones aeróbicas, donde el oxígeno constituye el aceptor final de

electrones en la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias. Cuando hay una falta de

oxígeno, la reoxidación mitocondrial del NADH formado durante la glicólisis se altera, reducien-

do el piruvato a lactato. La glicólisis puede ocurrir en condiciones anaeróbicas, pero limita la

cantidad de ATP formado por cada mol de glucosa oxidada (2 mol de ATP en anaerobiosis y 32

mol de ATP en condiciones aeróbicas por cada mol de glucosa oxidada respectivamente). En leva-

duras y algunos otros microorganismos, el piruvato formado en la glicólisis anaeróbica no se

reduce a lactato, sino que se descarboxila y se reduce a etanol.

(48)

La encrucijada del piruvato en Blastocystis

Los protistas y hongos "amitocondriados" contienen organelas unidas a la doble membrana y deri-

vados de mitocondrias.

(58)

Estas se clasifican en dos tipos: hidrogenosomas o mitosomas anaero-

bios productores de ATP, sin un papel obvio en el metabolismo energético.

(47)

La presencia del

genoma mitocondrial que codifica los componentes típicos de la cadena de transporte de electro-

nes en los MLOs de Blastocystis insinúa propiedades bioquímicas de tipo mitocondrial. Mientras

que, la probable localización de [Fe-Fe] hidrogenasa y PFOR en la misma organela sugiere más el

metabolismo hidrogenosómico. Una diferencia importante entre los MLOs de Blastocystis y otros

hidrogenosomas y mitosomas conocidos está dada por la presencia del complejo PDH.

(45, 47)

La conversión de piruvato en Acetil-CoA a través del complejo de la PDH o PFOR es posible. La

PFOR reduce la flavodoxina y la [Fe-Fe] hidrogenasa, oxida la flavodoxina con la producción

concomitante de hidrógeno molecular; sin embargo, no se ha demostrado la producción de hidró-

geno para Blastocystis.

(47)

La Acetil-CoA es convertida por la ASCT en acetato (lo que aún no ha

sido comprobado), pero se logró identificar una Acetil-CoA hidrolasa similar a la ASCT en hidro-

genosomas de Trichomonas.

(63)

En 2011, se ampliaron los detalles de la encrucijada del metabolismo del piruvato debido a la

secuenciación completa del genoma nuclear del ST7. En los MLOs es probable que haya tres

formas de producir Acetil-CoA a partir de piruvato respaldado por la presencia del complejo PDH

y PFOR: NADP+ oxidorreductasa. Las mitocondrias de Euglena gracilis incluyen esta caracterís-

tica que proporcionan adaptabilidad a varios niveles de oxígeno.

(64)

Lo que también podría ocurrir

en Blastocystis.

En 2011, se “identificaron las 20 subunidades del complejo I en MLOs (diez están codificados

por el genoma MLOs y diez por genes nucleares). De igual forma, fueron detectadas las cuatro

subunidades codificadas nuclearmente del complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial y

este complejo podría funcionar de dos maneras (a través de succinato deshidrogenasa o fumarato

reductasa)”.

(65)

Sin embargo, “no se identifica ningún gen que codifique complejos de subunida-

des III y IV o ATP sintasa, encontrando componentes del ciclo de Krebs, involucrados con el

complejo II (fumarato reductasa), en la respiración del fumarato”.

(65)

Implicaciones potenciales de los hallazgos de la bioquímica de Blastocystis

Lo expuesto conduce a la hipótesis del posible rol patógeno del cromista. El hecho de contar con

un metabolismo anaeróbico o microaerófilo con rutas bioquímicas en MLOs disímiles en cuanto

a estructura y posibles mecanismos de regulación permitirían (desde una concepción teórica) el

desarrollo y síntesis de nuevos fármacos, con actividad frente a los diferentes subtipos (genoti-

pos) y aislados (cepas) de Blastocystis spp. Esos medicamentos deberían reunir un conjunto de

características: generar una cura radical (la eliminación del estramenopile), su acción serán las

enzimas limitantes de tasa en las rutas metabólicas antes señaladas como un inhibidor no compe-

titivo, tener efectividad en dosis bajas, no generar efectos secundarios indeseables en el humano

y ser de administración oral.

(5,6,66)

El metronidazol y otros imidazoles relacionados constituyen la mejor opción terapéutica frente

a la infección por Blastocystis spp. No obstante, se ha observa un incremento en la resistencia a

estos fármacos.

(5,6)

Por consiguiente, explotar diferencias estructurales (secuencias de residuos de

aminoácidos) en enzimas de Blastocystis es una elección lógica para el diseño racional de futu-

ros fármacos.

En un experimento con ratones infectados de Blastocystis, se pudo evidenciar un efecto sinérgi-

co de la atorvastatina (AVA) y el metronidazol (MTZ) con una estrategia que incluyó: estudios

histopatológicos, parasitológicos y de microscopía electrónica de transmisión. Los regímenes de

AVA (20 y 40 mg/kg de peso) demostraron ser eficaces contra las infecciones por Blastocystis,

dosificando la administración en 10 mg/Kg de peso del animal de MTZ.

(67)

Las mayores reducciones (98,1% y 99,4%) fueron registradas en grupos de tratamientos combi-

nados de AVA 20-40 mg/Kg y MTZ 10 mg/Kg, esos investigadores observaron que Blastocystis

fue casi erradicado a los 20 días después de la infección. El análisis por genotipos reveló que el

genotipo I era el más susceptible; mientras que, el genotipo III resultó menos susceptible. Los

estudios histopatológicos y ultraestructurales revelaron cambios apoptóticos en el microorganis-

mo y una mejoría en los daños intestinales, lo que fue más notables en los grupos de terapia com-

binada.

(67)

Al abordar el paradigma en el estudio de Blastocystis que está relacionado con su papel en el

microbioma intestinal. Hallazgos recientes en seres humanos han mostrado cambios asociados

directamente con el estramenopile en la composición de la microbiota bacteriana, pero no se

define si estos ocurren debido a la presencia de Blastocystis o como resultado de un proceso

inmunológico innato, consistente con inflamación (vasodilatación, edema, rubor, dolor, aumento

de la temperatura local).

(68-70)

Un equipo investigadores Mexicanos evaluó la microbiota y la eucariota fecal bacteriana en 156

adultos asintomáticos procedentes de una población rural en Xoxocotla. La colonización con

Blastocystis

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eucarioma microbiano. Más de 230 unidades taxonómicas operativas (OTU, acrónimo en inglés)

incluidas las de las especies dominantes Prevotella copri y Ruminococcus bromii (anaerobios

estrictos) fueron diferencialmente abundantes en la población de estudio. Grandes cambios

funcionales acompañaron dichas observaciones, con abundancias diferenciales de 202 (de 266)

vías metabólicas predichas, así como concentraciones fecales más bajas de acetato, butirato y

propionato en individuos colonizados. La calprotectina fecal se redujo notablemente en asocia-

ción con la colonización por Blastocystis, lo que sugiere un cambio ecológico que conlleva a

consecuencias inmunitarias subclínicas para el hospedador asintomático.

(68-70)

CONCLUSIÓN

Blastocystis es un stramenopile prevalente y se considera un colonizador del intestino grueso de

humanos y otros animales. Su metabolismo es esencialmente anaeróbico. Sin embargo, la presen-

cia de AOX y las rutas metabólicas en MLOs suponen un microaerófilo. Los estudios bioquími-

cos básicos permitirán comprender las diferencias estructurales básicas de enzimas limitantes de

tasa metabólicas para desarrollar nuevos fármacos curativos, partiendo del posible rol patógeno

de Blastocystis. Aunque, la evidencia reciente sugiere que es poco probable que el intestino

disbiótico de los pacientes con síndrome de intestino irritable sea un microambiente “ideal” para

este cromista, sin que esto evite sugerir que Blastocystis pudiese ser causa de dicha disbiosis.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existen.

Declaración de contribución

JR Vielma y N Buelvas participaron en la recolección de la información científica actualizada;

así como, en la elaboración y organización del documento.

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Recibido: 16 de julio de 2020

Aprobado: 11 de noviembre 2020